Как победить свой возраст? Восемь уникальных способов, которые помогут достичь долголетия
Шрифт:
Эпигенетика
Изменение активности генов связано с эпигенетическими изменениями на разных уровнях – ДНК, РНК, белок (табл. 3), приводящими к выключению одних и включению других генов. Большинство этих изменений связано с попыткой ответа клеток и организма на накопление ошибок, в том числе ведущих к старению (выходу из репродуктивного цикла) или гибели клетки. Эти реакции возникли в эволюции для того, чтобы предотвратить опухолевое перерождение поврежденной клетки. Однако чрезмерный ответ на стресс (клеточное старение и гибель клеток) даже более опасен с точки зрения старения всего организма, чем вызвавшие его повреждения.
Один из ключевых механизмов выключения гена – метилирование его ДНК. Исследователи из группы В. Вагнера показали, что характер метилирования последовательности ДНК всего трех генов [132] в клетках крови человека позволяет довольно точно (± 5
132
ITGA2B, ASPA и PDE4C.
Таблица 3. Уровни эпигенетической регуляции экспрессии генов
Регуляция связанных с ДНК белков – гистонов претерпевает возрастзависимые изменения, которые сказываются на уровне активности многих генов, что является важным механизмом старения. Например, систематическое кислородное голодание тканей и хроническое воспаление через различные механизмы приводят к активации фермента, снимающего метильную метку с гистоновых белков. Изменение уровня метилирования гистонов связано с активацией гена циклинзависимой киназы [133] p16, останавливающей репродукцию клетки. Экспрессия p16 является характерным биомаркером клеточного старения. Кроме того, деметилирование определенных гистонов приводит к образованию обширных участков выключенного, неактивного генома. Благодаря плотности упаковки ДНК такие участки можно прокрасить и наблюдать в люминесцентный микроскоп. Они дают нам еще один биомаркер старения клетки. Напротив, с репликативным возрастом клетки происходит утрата гетерохроматина по периферии ядра, который играл важную роль в пространственной упаковке хромосом в ядре и в прикреплении хромосом к ядерной оболочке. Повреждение ДНК клетки, нередко сопровождающее старение, вызывает фосфорилирование одного из гистоновых белков (H2AX), который запускает каскад процессов, заканчивающихся наработкой в клетке еще одного ингибитора циклинзависимых киназ – р21 и остановкой цикла деления клетки.
133
Циклинзависимая киназа – регуляторный белок, участвующий в смене фаз клеточного цикла.
Метаболомика
Гены кодируют белки-ферменты, исполняющие роль посредников и катализаторов различных метаболических процессов в организме, таких как клеточное дыхание, биосинтез других белков, липидов, углеводов, малых органических молекул.
Метаболомика, согласно Д. Промыслову, имеет ряд преимуществ над другими «омиками». Метаболом весьма чувствителен и предсказуем по отношению к физиологическому состоянию организма. Старение и вмешательства, которые влияют на старение (например, диета), заметно изменяют структуру метаболомной сети [134] . Метаболомный подход является весьма удобным для клинического применения.
134
Метаболомная сеть – совокупность биохимических процессов, осуществляющих обмен веществ в данной клетке или организме в целом.
Магнитный резонанс (МР) стал главным рабочим инструментом при изучении метаболитов в плазме и сыворотке крови, в образцах мочи. МР-профиль отображает набор резонансов, вызываемых большинством молекул с низкой молекулярной массой, таких как кетоновые тела, органические кислоты, короткоцепочечные жирные кислоты, аминокислоты, фенолы, индолы, ксенобиотики, осмолиты, желчные кислоты. Еще более мощным высокопроизводительным методом метаболомики является Orbitrap масс-спектрометрия.
В плазме крови человека постоянно циркулирует несколько сотен метаболитов. Поскольку кровь омывает все органы, ее состояние может быть интегральным показателем здоровья и скорости старения тела. Как показали результаты исследования Т. Ванг, одновременное повышение в плазме крови уровня метаболитов изоцитрата и таурохолата и некоторых других может свидетельствовать о более низких шансах дожить до 80 лет (табл. 4). Избыток циркулирующего изоцитрата к тому же свидетельствует об увеличении риска сердечно-сосудистых заболеваний. При старении в крови существенно повышается соотношение меди и цинка. Возрастают гомоцистеин и мочевая кислота, которые являются воспалительными маркерами, связанными с сердечно-сосудистыми
Таблица 4. Уровень метаболитов крови, характеризующий 80-летних (по Т. Ванг, 2014)
Совокупность жиров (называемая липидм) давно привлекает внимание в связи с возрастом и долголетием. Относительно давно установлено, что при старении в некоторых случаях в крови увеличивается концентрация общего холестерина и свободных жирных кислот.
Протеомика
Протеомика циркулирующих в крови белков также представляет большой интерес. Среди белков плазмы крови много потенциальных биомаркеров скорости старения (табл. 5).
Таблица 5. Протеомные маркеры ускоренного старения в плазме крови
Липиды транспортируются в крови в комплексе с особыми белками-переносчиками. С точки зрения долголетия важно преобладание липопротеинов высокой плотности над липопротеинами низкой плотности и отсутствие избытков еще одного липида – холестерина. Повреждение глюкозой (гликирование) белка ApoB100 в составе липопротеинов низкой плотности ведет к потере его способности взаимодействовать с тканевыми рецепторами, обеспечивающими доставку жиров в клетки тела. Поврежденный ApoB100 начинает восприниматься организмом как чужеродный, вызывающий иммунный ответ. Липопротеины низкой плотности из-за меньших размеров легче проникают в стенку сосуда, где благодаря измененному ApoB100 атакуются иммунными клетками (макрофагами) и фагоцитируются (поглощаются и разрушаются ими). Макрофаги, скопившие много холестерина, превращаются в пенистые клетки, которые погибают, в результате чего кристаллы холестерина откладываются внутри стенки сосудов. Просвет сосуда сужается, он становится более хрупким, и кровоснабжение органов и тканей ухудшается.
Неферментативное гликозилирование (гликирование) является распространенным механизмом повреждения белков в живом организме. Оно происходит в результате химической реакции (реакции Майяра) между глюкозой и аминогруппами в составе белков. Те же самые процессы, только в ускоренном темпе, происходят при образовании золотистой корочки при поджаривании мяса. Очень медленно стенки наших сосудов «поджариваются», разнося по тканям теплую кровь, насыщенную глюкозой и другими сахарами. В процессе старения происходит заметное накопление долгоживущих белков, подвергшихся гликированию, таких как коллагены, эластин (в стенке сосудов) и хрящевые белки (в суставах). Гликированные белки склонны к перекрестным сшивкам с образованием так называемых конечных продуктов гликирования (КПГ). Перекрестные сшивки между белками стенки сосуда снижают его эластичность и изменяют проницаемость сосуда для метаболитов. КПГ к тому же взаимодействуют с особыми рецепторами на поверхности клеток, вызывая воспалительные реакции. КПГ участвуют в возникновении многочисленных возрастных заболеваний, например, нейродегенеративных, сердечно-сосудистых и почечных. Конечные продукты гликирования можно измерить в плазме крови или даже на поверхности кожи с помощью флуоресцентной спектроскопии. Кроме того, применяют иммунологический анализ на карбоксиметиллизин, пентозидин, аргпиримидин, имидазолон. Уровень гликирования белков может быть оценен по количеству гликированного гемоглобина (HbA1c). Существенное превышение нормы по данному показателю может быть следствием развития сахарного диабета. Настольный прибор AGE Reader измеряет накопление в ткани КПГ с помощью флуоресцентных методов – измерения аутофлуоресценции кожи в определенном диапазоне длин волн.
N-гликозилирование – это присоединение молекулы разветвленной цепочки сахаров (гликана) к белку с помощью специализированных ферментов. В результате образуется гликопротеин – молекула, состоящая из углевода и белка. Эта модификация позволяет белкам содействовать работе иммунной системы, участвовать в распознавании «свой – чужой». Гликаны часто производятся иммунной системой в ответ на заболевание. Не нужно путать N-гликозилирование с уже известным нам гликированием – спонтанным взаимодействием сахара и какого-либо белка, в результате которого белок повреждается и его функция теряется. При старении меняется спектр сахарных цепочек, присоединенных к белкам при N-гликозилировании. Это изменение является одной из причин хронических воспалительных процессов. Г. Лаук и коллеги показали, что уровень гликозилированных антител IgG в крови коррелирует с возрастом человека даже в большей степени, чем укорочение теломер, и может эффективно применяться для расчета биологического возраста человека.