Open Longevity. Как устроено старение и что с этим делать

Егорова Анастасия

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система

Известно, что с изменением структуры матрикса также связана активность РААС [13] – ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (рис. 7). РААС отвечает за регуляцию кровяного давления и распределения крови в организме человека. В ее работе задействованы почки, печень, сердечно-сосудистая система.

Рисунок 7. Схема работы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы:

13

Механизм действия РААС таков: фермент ренин (из почек) отщепляет от ангиотензиногена (из печени) кусочек, после чего образуется неактивный гормон ангиотензин I. В клетках эндотелия легочных капилляров ангиотензин I

гидролизуется ангиотензинпревращающим ферментом (АПФ), который отщепляет от него еще кусочек. В результате образуется активный гормон ангиотензин II (влияет на сокращение сосудов).

1 – секреция ренина почками в ответ на снижение внутрипочечного давления; 2 – секреция ангиотензиногена печенью; 3 – отщепление ренином декапептида от ангиотензиногена, высвобождение ангиотензина I; 4 – ангиотензин I; 5 – синтез ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в легких и почках; 6 – преобразование ангиотензина I в ангиотензин II под воздействием АПФ, который отщепляет от него две последние аминокислоты; 7 – ангиотензин II; 8 – сосудосуживающая активность ангиотензина II, за счет которой растет центральное давление; 9 – стимуляция гипофиза ангиотензином II, в результате чего происходит секреция антидиуретического гормона (АДГ); 10 – АДГ; 11 – стимуляция АДГ выброса альдостерона надпочечниками; 12 – альдостерон. 13 – альдостерон задерживает воду и повышает проницаемость мембран клеток, за счет чего увеличивается объем циркулирующей крови и растет кровяное давление

Избыточный синтез одного из участников цепочки РААС в печени (ангиотензиногена), к примеру, приводит к повышенной жесткости тканей сердца – в результате чрезмерного синтеза белков матрикса фибробластами. В итоге работа сердца сильно страдает^{73, 74, 75, 76, 77}. Это происходит следующим образом: активация рецептора к ангиотензину II AT1, который представлен на поверхности клеток многих тканей (сердце, почки, нервная система и др.), вызывает избыточные ответы в кардиомиоцитах и синтез белка внеклеточного матрикса фибробластами сердца.

В фибробластах сердца ангиотензин II повышает синтез коллагена, фибронектина, ламинина и остеопонтина. Гладкомышечные клетки сосудов, стимулированные ангиотензином II, демонстрируют увеличение количества мРНК коллагена, фибронектина, ламинина и тенасцина.

Решение вышеописанных проблем уже проглядывается: опыты на животных показали, что фармакологическое ингибирование компонентов РААС приостанавливает разрастание компонентов матрикса, приводящее к фиброзу, а значит, и патологические процессы в тканях сердца⁷⁸.

В почках ангиотензин II стимулирует синтез коллагенов, фибронектина и ламинина мезангиальными клетками^{78, 79}.

Способность ангиотензина II стимулировать продукцию TGF- [14] , одного из главных профиброзных факторов, связывают с развитием возрастной сосудистой гипертрофии.

Постоянная активация рецепторов TGF- приводит к аномальному накоплению соединительной ткани в почках и сосудах, ведущему к фиброзным патологиям^{80, 81, 82}.

14

TGF- – цитокин, участвующий в клеточной дифференцировке и пролиферации, иммунном ответе, играет важную роль в регуляции сборки и ремоделирования внеклеточного матрикса. Он стимулирует экспрессию коллагенов, фибронектина и протеогликанов и выработку протеаз, ингибирующих распад матрикса.

Кроме того, продукция TGF- может индуцироваться при увеличении количества рецепторов RAGE [15] ⁸³. Повышение экспрессии этого цитокина может быть прямым следствием процессов гликирования. Возможно, если получится изобрести препарат, «отменяющий» гликирование, вред от избытка TGF- тоже снизится^{84, 85, 86}.

Таким образом, жесткость почки (за счет синтеза коллагена) растет как напрямую от воздействия ангиотензина II, так и в результате продукции TGF-. Также запускается очередной порочный круг (на этот раз не только в почках, но и в сосудах): от роста количества КПГ (которые для матрикса и есть сшивки) растет уровень TGF-, который еще сильнее ускоряет разрастание соединительной ткани.

15

Рецепторы RAGE (Receptor for Advanced Glycation Endproducts) – иммунные рецепторы из семейства иммуноглобулинов. Они активируются в ответ на взаимодействие с КПГ (они как раз и есть те самые Advanced Glycation Endproducts, или AGE), амилоидами и продуктами клеточной гибели. RAGE-рецепторы обильно экспрессируются в жировой ткани и участвуют в регуляции передачи сигналов от инсулина. Существует гипотеза, что первоначальная роль RAGE-рецепторов гоминидов была связана с формированием экономного фенотипа с ускоренным набором жировой массы, что спасало от голодной смерти⁸⁷. RAGE, как сейчас известно, участвуют в развитии почти всех возрастных патологий, включая диабет обоих типов⁸⁸,

хроническое заболевание почек⁸⁹, сердечно-сосудистые заболевания⁹⁰, рак, болезни Альцгеймера и Паркинсона^{91, 92, 93}.

Митохондрии и матрикс – продолжение истории

Митохондрии находятся внутри клетки, матрикс – снаружи. Поэтому работа митохондрий и матрикса тесно связана друг с другом посредством цитоскелета.

Для обновления белков основных структур цитоскелета (микрофиламенты, промежуточные филаменты, микротрубочки) требуется энергия аденозинтрифосфата (АТФ). Поэтому митохондрии в клетке постоянно двигаются, собираясь в местах, где высока потребность в АТФ⁹⁴. В свою очередь, правильная организация скелета клетки важна для нормального функционирования митохондрий – они тесно взаимодействуют с ним, чтобы поддерживать свою морфологию. Ангиотензин II, о котором мы говорили выше, нарушает нормальную организацию цитоскелетных филаментов, что негативно сказывается на работе митохондрий⁹⁴.

Как же взаимосвязаны изменение матрикса, нарушение работы цитоскелета и митохондрии?

Ангиотензин II вызывает изменения в процессе синтеза компонентов межклеточного матрикса, что влияет и на цитоскелет клетки. Известно, что если эндотелиальные клетки окружены более жестким матриксом, то их микротрубочки образуются дольше, правда, получаются в итоге более прочными. Клетки, находящиеся на менее жестком матриксе, образуют не такие прочные микротрубочки, но и растут они быстрее⁹⁵. Микротрубочки, в свою очередь, очень важны для функционирования митохондрий: при их «разборке» митохондрии теряют свою подвижность. Взаимодействие митохондрий с более прочными трубочками ухудшает их структуру и нарушает энергетическую систему в клетке⁹⁶.

Еще один из механизмов нарушения цитоскелета клетки, помимо действия ангиотензина II, – регуляция уже упомянутым цитокином TGF- [16] реорганизации актиновых филаментов. Вызывая перегруппировки актиновых филаментов, он влияет на рост и дифференцировку клеток, так как в ядре запускается действие определенных транскрипционных факторов^{84, 85, 86} (рис. 8).

Рисунок 8. Транспорт TGF- рецепторов. Комплексы рецепторов TGF- (1) в областях мембран, образующих окаймленные ямки, интернализуются вдоль микротрубочек и локализуются в эндосомах (2). Фосфорилирование R-Smad стимулируется в эндосомах с помощью эндоцитарного белка SARA (3, 4), что приводит к активации транскрипции (5). Эндосомальные рецепторы могут попадать обратно в плазматическую мембрану (6–8) или переходить в лизосомы, где лиганд-рецепторный комплекс разрушается (9). Комплексы рецепторов TGF-, находящиеся в области мембраны, называются липидными рафтами (10). Они связываются с Smad7 и Smurf убиквитин-лигазами и оказываются в кавеолах (11). Затем эти комплексы рецепторов переходят в лизосомы для последующей деградации.

16

Также TGF- может вызывать нарушение работы митохондрий. Он останавливает рост эпителиальных клеток легких и «состаривает» их, снижая активность IV митохондриального комплекса – цитохром c-оксидазы. Цитохром с-оксидаза замыкает дыхательную цепь, перенося электроны на кислород. Снижение ее активности приводит к утечке электронов и образованию АФК. Окислительный стресс может быть потенциальной причиной некоторых старческих заболеваний⁹⁷, ⁹⁸, ⁹⁹.

Аиша Мелуан и ее коллеги показали, что белок SPARC [17] влияет одновременно и на изменения состава внеклеточного матрикса, и на функцию митохондрий в мышечных клетках¹⁰⁰.

В мышцах SPARC синтезируется при строительстве или заживлении мышечной ткани. Еще он обладает способностью связываться с коллагенами разных типов, за счет чего влияет на перестройку и формирование внеклеточного матрикса¹⁰².

Что касается митохондрий, то этот белок влияет на их развитие путем взаимодействия с индуктором биогенеза митохондрий – белком AMPK (Adenosine Monophosphate-activated Protein Kinase, «протеинкиназой, активируемой аденозинмонофосфатом»)¹⁰³. Таким образом, SPARC, как и ангиотензин II, и TGF-, может выступать связующим звеном между работой митохондрий и процессами, протекающими в межклеточном матриксе.

17

SPARC (Secreted Protein Acidic and Rich in Cysteine, «секретируемый кислый белок, богатый цистеином») также известен как остеонектин и представляет собой кальций-связывающий матриксно-клеточный гликопротеин¹⁰¹.