Open Longevity. Как устроено старение и что с этим делать

Егорова Анастасия

Активация воспалительных сигнальных путей приводит к тому, что клетки выделяют во внешнюю среду сигнальные молекулы – гистамин и другие цитокины. Они, в свою очередь, улавливаются рецепторами клеток иммунной системы, что приводит к их миграции в очаг воспаления и активации. Так, гранулоциты высвобождают цитоплазматические гранулы с антимикробными веществами и секретируемыми медиаторами воспаления и помогают макрофагам и нейтрофилам заниматься фагоцитозом образующегося клеточного мусора.

Рисунок 2. Пример

запуска воспалительной реакции через толл-подобные рецепторы (TLR) и связанные с ними сигнальные пути. TLR (обозначены разным цветом, так как специфичны к разным PAMP и DAMP) связывают PAMP и DAMP на внешней стороне мембраны. Впячивание мембраны и образование пузырька-эндосомы активируют в цитоплазме белки-посредники, передающие сигнал через другие белки-посредники (TRAF6, MAPK) к белкам-факторам транскрипции (NF-kB, AP-1, IRF3), которые, в свою очередь, запускают в ядре экспрессию воспалительных цитокинов и интерферонов, выделяемых клеткой наружу для привлечения и активации клеток иммунной системы³.

В норме локальная активация иммунитета в очаге воспаления приводит к развитию острой его фазы, в ходе которой причина воспаления устраняется. Однако это не всегда так: возможен переход острой фазы воспаления в хроническую, которая может длиться годами. Что, в свою очередь, ведет к длительному повреждению затронутых тканей и их преждевременному старению.

Причины возрастного воспаления

Иногда причина хронического воспаления, годами подтачивающего организм, может быть тривиальной – это скрытая инфекция. Один из классических примеров – нарушения в составе микробиоты полости рта и кишечника: вредные микроорганизмы и продукты их жизнедеятельности проникают в окружающие ткани и систему кровообращения.

Хрестоматийный пример скрытой инфекции – случай с бактерией Helicobacter pylori. Этот одноклеточный организм живет на стенках желудочно-кишечного тракта. Некоторые его штаммы в целом безвредны. Другие же, в случае ослабления иммунитета и по ряду других причин, становятся причиной большинства патологий желудочно-кишечного тракта: гастритов, язв и, в запущенных случаях, даже рака⁵. Открытие роли Helicobacter pylori в развитии хронического воспаления органов пищеварения произвело настоящую революцию в медицине: при лечении гастритов и язв стали успешно использовать антибиотики, а авторам открытия в 2005 году даже присудили Нобелевскую премию⁶.

Однако с точки зрения старения куда больший интерес представляет так называемое «стерильное воспаление». Даже люди с самыми здоровыми зубами и пищеварительной системой все равно стареют, процессы хронического воспаления годами протекают в их тканях. Итак, пройдемся по внутренним факторам воспаления, не связанным с инфекциями.

DAMP: основная причина

Основная причина стерильного воспаления – собственный мусор организма, поврежденные компоненты и содержимое

клеток и органелл. В норме ненужные клетки утилизируются организмом в процессе программируемой клеточной гибели (апоптоза). Их содержимое аккуратно упаковывается в специальные мембранные цистерны и используется для метаболизма соседних клеток.

Однако не все клетки гибнут путем апоптоза: некоторые в ходе агрессивных взаимодействий с окружающей средой (физические и химические повреждения и т. д.) подвергаются более грубому и бесконтрольному процессу – некрозу. В ходе некроза содержимое клеток попадает в межклеточное пространство и становится объектом внимания иммунной системы, которая в норме с внутренностями клеток не сталкивается. Такой клеточный мусор несет на себе уже упомянутые выше молекулярные метки DAMP – молекулярные паттерны, ассоциированные с повреждением.

DAMP распознаются иммунной системой как сигнал опасности. Это происходит при помощи различных рецепторов. Наиболее значимые из них – это Toll-подобные рецепторы, инфламмасома NLRP3 и рецепторы конечных продуктов гликирования (RAGE). Иммунитет запускает реакции, необходимые для восстановления тканей, в том числе воспалительный ответ по описанному выше механизму. Если повреждений становится много (а с годами они накапливаются), реакция иммунной системы может стать хронической.

Что именно можно найти в запускающем воспаление клеточном мусоре:

– поврежденные компоненты клеток и органелл;

– внеклеточный АТФ (маркер повреждения митохондрий);

– жирные кислоты;

– кристаллы уратов и холестерина;

– церамиды (мембранные липиды, выполняющие сигнальную функцию);

– кардиолипин (компонент внутренней мембраны митохондрий);

– амилоиды (продукты внеклеточной агрегации белков и пептидов);

– сукцинат (компонент цикла Кребса, маркер повреждения митохондрий);

– продукты перекисного окисления липидов;

– конечные продукты гликирования (маркер повреждения тканей при диабете).

Список не исчерпывающий, однако это основные компоненты DAMP.

Как видно, изрядное их количество появляется из поврежденных митохондрий. Это не случайно: митохондрии произошли от бактерий, давным-давно поселившихся в клетках наших далеких предков. По сути дела, митохондрии – это утратившие автономность бактерии⁷. Поэтому и иммунитет наш по сей день реагирует на попавшие во внеклеточное пространство компоненты митохондрий как на компоненты бактерий.

Свободные радикалы

Фактором номер два, участвующим в развитии воспаления (как стерильного, так и связанного с инфекционными агентами), можно назвать свободные радикалы. В основном это активные формы кислорода (АФК) и азота.

Их главный источник – митохондрии, особенно если они повреждены. И хотя свободнорадикальная теория старения Хармана утратила свою былую актуальность, она модифицировалась во вполне рабочую «теорию оксидативных повреждений»⁸.

Суть, впрочем, одна: кислород в активной форме – один из самых страшных ядов. Процессы окисления, а это неотъемлемая часть клеточного метаболизма, сравнимы с медленным горением. Организм, по сути, стареет, «сгорая».