Секреты наследственности человека
Шрифт:
Помимо образования димеров, в ДНК возможны и другие изменения оснований. Удвоение молекул ДНК живых организмов идет в бешеном темпе. Бактерия кишечная палочка делится каждые 15–20 минув при этом она копирует свою ДНК со скоростью 500 азотистых оснований в секунду. У человека клетки делятся не так стремительно, поэтому скорость копирования ДНК падает до 50 оснований в секунду. Но все равно это дикий по человеческим меркам темп! Сколько знаков за одну секунду можно напечатать на пишущей машинке? От силы несколько, не более. А тут пятьдесят знаков! Немудрено, что в клетках при копировании ДНК возникают «опечатки»: потери оснований, замены одного основания на другое, неправильное их спаривание, разрывы одной цепи ДНК… Такие единичные повреждения биологи называют точечными или точковыми мутациями. Известно, что от деления до деления при 37 градусах в среднем ДНК человека
Ремонтный набор
Ясно, что если бы у клеток не было защиты против таких нарушений ДНК, то вскоре многие гены были бы необратимо повреждены, что неизбежно приведет организм к полной катастрофе. Неудивительно поэтому, что любые клетки регулярно и постоянно занимаются репарацией — своеобразной «санацией» своей ДНК. Знающим историю людям слово «репарация» (восстановление) скорее всего напомнит о выплатах гигантских денежных сумм Германией странам, победившим в двух мировых войнах. Биологи же называют этим термином «починку» ДНК. Первые указания на подобные процессы были получены еще в начале шестидесятых годов XX века в опытах на бактериях. В ответ на облучение ультрафиолетом кишечные палочки начинали интенсивно «чинить» свою ДНК — то есть, удалять поврежденные облучением участки и восстанавливать исходные последовательности нуклеотидов. Со временем удалось разобраться во всех тонкостях этого уникального процесса. Оказалось, что в распоряжении клетки находится целый набор уникальных белков, работающих словно миниатюрные насадки бормашины, необходимые для постановки зубных пломб. Только работают они не с эмалью и дентином зуба, а с молекулой ДНК.
Все начинается с того, что специальный белок Уф-эндонуклеаза находит тиминовый димер и рвет рядом с ним одну цепь ДНК. Вторая цепь остается при этом неразорванной. Затем за работу берется другой белок — так называемая экзонуклеаза. Она удаляет слева и справа от разрыва несколько сотен нуклеотидов — так, на всякий случай. Точно также и стоматолог высверливает в поврежденном зубе лунку пошире, чтобы уже с гарантией удалить все поврежденные кариесом участки. В результате действия экзонуклеазы на одной из цепей ДНК (там где был обнаружен тиминовый димер) возникает брешь длиной в несколько тысяч нуклеотидов. Ее затем быстро заделывает третий белок — ДНК-полимераза. Она проезжается по второй, нетронутой цепочке ДНК и напротив каждого нуклеотида выстраивает ему комплементарный. Завершает эту блестящую работу последний белок — лигаза. Она «зашивает» разрывы на подверженной починке цепочке ДНК, да так искусно, что не остается никаких «швов». В результате существовавшая до повреждения структура ДНК полностью восстанавливается. Так что по образному выражению Юрия Георгиевича Чиркова «…в клетке в случае нужды есть кому не только кроить и пороть молекулы ДНК, но и сметывать их».
Из сказанного становится ясным смысл двухцепочечности ДНК. Биологи, занимающиеся проблемой возникновения жизни, утверждают, что первыми соединениями, возникшими на заре молекулярной эволюции и способными строить свои копии, были одноцепочечные рибонуклеиновые кислоты — РНК. А связанные с ними уже закодированные в РНК белки способствовали процессу их воспроизводства. Понятно, что в случае любых нарушений структуры таких первичных РНК они уже не могли быть восстановлены, поэтому цепочки нуклеотидов с возникающими существенными нарушениями постепенно элиминировались из кругооборота воспроизводства. Появление двухцепочечных молекул ДНК позволило эффективно восстанавливать поврежденные участки, достраивая их по неповрежденным половинкам. Это была настоящая революция в борьбе с неизбежными «типографскими опечатками» нуклеотидных текстов. Революция, которая наверняка ускорила на много порядков эволюцию клеток два с половиной миллиарда лет назад!
Ложка дегтя и SOS-репарация
Теперь в нарисованную картинку бочки меда пора добавлять деготь. Все было бы прекрасно, если бы любые точечные мутации могли вырезаться и ликвидироваться столь же точно, как это происходит с тиминовыми димерами. К сожалению порой клетка не в состоянии правильно определить, какую нить ДНК брать в качестве эталона, а какую следует чинить. Именно так дело обстоит в случае неправильного спаривания нуклеотидов. Действительно, какой нуклеотид в данном случае является «неправильным»? На какой цепи произошел сбой? Репарационная система клетки ответить на такой вопрос не в состоянии. В результате, лишь в половине случаев (когда в качестве оригинала случайно выбирается правильная половинка ДНК) исходная структура ДНК полностью восстанавливается. Во всех остальных случаях в качестве образца будет взята половинка с «неправильным» нуклеотидом и по нему на противоположной цепи будет достроен комплементарный ему нуклеотид. Так вместо пары А-Т может возникнуть пара Г-Ц со всеми неприятными последствиями, которые могут отсюда проистекать. Такое изменение будет точковой мутацией, которая «проскочит» через «систему ОТК» репарационных механизмов клетки. С этой точки зрения, частота точечных мутаций в ДНК является результатом равновесия между ее повреждениями и исправлениями.
Продемонстрированный пример работы репарационной системы — лишь один в целом ряду защитных механизмов клетки, оберегающей свою ДНК от возможных повреждений. В частности, существуют механизмы репарации, основанные на обменах поврежденных участков ДНК на неповрежденные. Такую репарацию называют рекомбинационной. Не будем, впрочем, сейчас углубляться во все эти тонкости, тем более, что даже у относительно просто устроенной бактерии — кишечной палочки — уже открыты не менее пятнадцати генов, оказывающих влияние на репарацию ДНК. Важно другое: повреждение многих из этих генов приводит к повышению частоты мутирования, поскольку в клетке начинает хуже работать система репарации ДНК. Следовательно, образно говоря, клетка может менять «толщину фильтра», через которую проходят изменения в ДНК. Не исключен и противоположный эффект, основанный на повышении эффективности работы репарационных систем в результате отбора.
Такой отбор может происходить, к примеру, при повышении уровня УФ-облучения или радиационного фона. Любопытно было бы в этой связи исследовать работу репарационных систем организмов, волею случая оказавшихся на территории, зараженной выбросами из Чернобыльской АС. Не исключено, что в такой ситуации клетки будут прибегать к каким-то экстренным мерам защиты своей ДНК. Подобные механизмы не являются фантазией и неплохо изучены у бактерий. Речь идет о так называемой SOS-репарации. Она может вызываться интенсивным УФ-облучением или подавлением синтеза ДНК в результате нехватки строительного материала, воздействия ядов или мутаций в ключевых генах, ответственных за клеточное деление.
В такой ситуации бактерия как бы чувствует, что с ее ДНК произошло что-то действительно серьезное, и мелким косметическим ремонтом тут не отделаешься. Серьезные поломки требуют адекватных действий. В результате деление клеток полностью прекращается, а интенсивность репарации резко возрастает. При этом активируется специальный белок RecA. Есть, кстати, указания, что для его активации нужны фрагменты ДНК — как бы «ошметки», образующиеся в результате серьезных ее повреждений. Белок RecA в прямом смысле режет другой белок, который является репрессором многих генов — то есть блокирует их работу. Этот белок-репрессор играет роль своеобразной печати, до поры наложенной на дверцы генетических сейфов. В результате разрезания репрессора блок снимается, и в клетке активируются сразу множество генов, ответственных за интенсивную репарацию. Иными словами, возникает ситуация своеобразного «аврала», в процессе которого клетка пытается спасти свою информационную начинку.
Ксеродерма
Проблема защиты своей ДНК от всевозможных повреждений является настолько общей и фундаментальной, что ответственные за подобную протекцию гены оказались очень схожими и у человека, и у грызунов, и у пивных дрожжей. Не вызывает сомнений, что эти гены являются неотъемлемой частью генома практически любого земного организма. Нарушения в работе этих важных генов приводят к тяжелейшим последствиям. У человека наиболее известные из них — пигментная ксеродерма, синдромом Коккейна и трихотиодистрофия.
Больные ксеродермой (от греч. ксеро — сухой, и дерма — кожа) крайне чувствительны к солнечному свету. На поверхности их кожи часто возникают множественные веснушки и даже рубцы, кожа меняют свою пигментацию и становится сухой. К сожалению, часто у таких людей уже в юном возрасте возникают различные раки кожи — меланомы и карциномы. Средний возраст появления подобных опухолей у больных ксеродермой — всего 8 лет, тогда как у прочих пациентов подобные новообразования и среднем проявляются только к 50-ти годам.