Болезнь Альцгеймера: диагностика, лечение, уход
Шрифт:
Как показали опыты в Швеции, амилоид уменьшает производство инсулина в поджелудочной железе. Кроме того, так называемые нарушения ритма сердца происходят во многих случаях, вследствие отложения амилоида в сердечной мышце, которую они сильно ослабляют. Именно от этой болезни скончался Жорж Гленнер, уже упомянутая нами звезда американской микробиологии.
Сорок процентов пожилых людей имеют в своих органах амилоидные отложения, образованию которых способствуют различные белковые соединения. Эти различные белки имеют одну общность — они обладают одинаковыми структурными областями, под влиянием которых белковые молекулы вместо того, чтобы укладываться в клубок, образуют блокирующие волокна. «Амилоидоз —
Протеины обеспечивают свою стабильность в крови и других жидкостях нашего тела за счет способности к укладыванию своих молекулярных цепей в форме клубков. Биохимики называют это свойство гармоникоподобного укладывания -укладыванием. Зарекомендовав себя в течение эволюционного развития как полезное, оно несло в себе одновременно и своеобразную опасность: если физиологические соотношения неблагоприятны, то вместо шарообразных строений или структур выстраивались открытые, вытянутые молекулярные цепи.
При высокой молекулярной плотности отдельные протеиновые молекулы не в состоянии принимать шарообразную форму — как открытая рука не может образовать кулак, а остается открытой и приклеивается к другой «открытой руке» следующей молекулы. Множество таких связанных вместе «рука в руке» молекул представляют собой своеобразную свернутую пачку. Эти образования, которые в процессе своего рода кристаллизации, укладываются в фибриллы, не растворяются, не могут быть разрушены и требуют больше пространства, чем круглые шарообразные молекулы. Они разрушают клетки или тонкие и нежные кровеносные сосуды, на которых откладываются, что ведет к подавлению еще здоровых клеток новообразованными кристаллическими структурами.
Завоевание пространства головного мозга и, как следствие, вытеснение и подавление нормальных, здоровых клеточных структур очень часто лежит в основе объяснения возникновения БА и других болезней, связанных прежде всего с разрушением человеческой личности. В прогрессивной стадии БА у большинства пострадавших амилоидные отложения накапливаются также и в кровеносных сосудах мозга.
Почему протеины уже больше не выполняют свои нормальные функции в нервных клетках, а изменяют свои трехмерные структуры в сторону образования кристаллических агрегатов — вот главный вопрос различных современных спекуляций.
При помощи химических методов и посредством специфических антител можно анализировать состав агрегатов этих отложений при различных заболеваниях. Например, при болезни Крейцфельда — Якоба (БКЯ) агрегаты состоят в основном из прионовых протеинов, функции которых в клетке еще неизвестны; при БА-агрегаты образуются и располагаются между нервными клетками и построены на 90 % из -амилоидопротеина; частицы Леви у пациентов с болезнью Паркинсона находятся внутри клеток и состоят из протеина под названием -синуклеин.
Завоевание пространства головного мозга и, как следствие, вытеснение и подавление нормальных, здоровых клеточных структур очень часто лежит в основе объяснения возникновения БА и других болезней, связанных прежде всего с разрушением человеческой личности.
Какие функции этот протеин выполняет в клетке в нормальном состоянии, еще неизвестно, однако известно, что он принимает участие в передаче нейронового сигнала через синапсы к соседней клетке. Так, например, при обучении пению у певчих птиц образуется протеин, очень напоминающий -синуклеин. Он, как любой протеин, построен из цепей аминокислот, химические свойства которых определяет их трехмерная пространственная структура. В процессе кристаллизации произвольно образуются протеиновые волокна, которые представляют собой очень тонкую структуру, до удивления напоминающую структуру отложений у Паркинсона-пациентов. Так возникло предположение, что кристаллизация -синуклеина играет решающую роль при образовании отложений. Этот процесс может быть смоделирован при различных условиях. Так, например, с повышением степени кислотности и оксидативного стресса, повышается тенденция к кристаллизации.
Наряду с -синуклеином в мозге был открыт еще один, близкий к нему по структуре, -синуклеин. Он находится в синапсах, там же, где и -синуклеин, только имеет значительно более низкую склонность к кристаллизации. Разница в том, что -синуклеин имеет в составе своей молекулы чрезвычайно гидрофобный (склонный к водоотталкиванию) отрезок (аминокислоты от 60 до 95), в то время как у -синуклеина нет соответствующего отрезка. Водоотталкивающие отрезки молекул имеют тенденцию к соединению, так как они окружены «враждебными» водяными молекулами.
Белковые отложения, обладающие сопротивлением к разрушению, содержат водоотталкивающие, то есть гидрофобные аминокислоты. В итоге белок становится нерастворимым и оседает. Наоборот, «здоровые», растворимые белковые молекулы сложены таким образом, что гидрофилы, то есть «любящие» воду элементы аминокислот, укладываются по внешней стороне, а гидрофобные элементы — внутри молекулярного пучка.
«Степень растворения в воде, — отмечает уже упомянутый нами Райнольд Линке из биохимического Института Планка в Мюнхене, — является решающим фактором, ответственным за то, получится ли из «физиологически здорового» протеина амилоидный протеин». Это объясняет то, почему из самых различных протеинов может образоваться амилоид. После хронического воспаления, например такого, как ревматический артрит, амилоид образуется в переизбытке из осколков протеина САА или из белка с целью образования защитных античастиц. Напротив, -А4-амилоид образуется в мозге больных БА из протеина мембран клеток мозга. При неблагоприятных обстоятельствах из молекулы предшественника амилоида, которая синтезируется всеми нервными клетками, образуется амилоид-А4-протеин. Он накапливается внутри клеток вместе с Тау-протеином, входящим в состав клеточного скелета, в результате образуются нейрофибрильные пучки. Контакты между окончаниями нервных клеток — синапсами — прерываются, и ответвления нервных клеток заканчиваются в амилоидосодержащих отложениях.
Для ученых было важно установить, что не только частицы Леви-Паркинсон-пациентов состоят из -синуклеина, но и бляшки многих БА-пациентов содержат примерно 10 % продуктов распада -синуклеина, состоящего исключительно из гидрофобных участков — именно из той части, которая ответственна за образование агрегатов.
Как установила группа ученых из Граца (Австрия) под руководством Манфреда Уиндиша в совместной работе с группой ученых из Сан-Диего, тенденция к кристаллизации -синуклеина падает драматически, когда имеется достаточно -синуклеина.
В мозге трансгенных мышей, организм которых усиленно образует -синуклеин, откладываются массивные протеиновые агрегаты, и животные проявляют симптомы, подобные болезни Паркинсона. Если одновременно у этих животных было синтезировано много -синуклеина, количество и величина агрегатных отложений значительно шла на убыль, вместе с этим исчезали и клинические симптомы.
К подобным результатам пришли ученые в лабораторных экспериментах с очищенным протеином. При этом агрегаты отложений наблюдались не с помощью сложных электронномикроскопических анализов, а посредством электрического разделительного эксперимента. Протеиновые агрегаты «путешествуют» в гене, находящемся в электрическом поле, значительно медленнее, чем отдельные -синуклеиновые протеины. Возможно, баланс двух видов синуклеинов и решает вопрос о склонности к кристаллизации.