Микробы хорошие и плохие. Наше здоровье и выживание в мире бактерий.

Сакс Джессика Снайдер

После открытия толл-подобных рецепторов иммунологи увидели в дендритных клетках разведчиков и военных советников. Исследования показали, что эти клетки не просто предъявляют антигены T-клеткам для распознавания, но и производят при этом выплеск сигнальных цитокинов, которые позволяют им сообщать, заслуживает ли атаки данный антиген.

Затем, в 2001 году, иммунологи из Рокфеллеровского университета сообщили, что научились заставлять дендритные клетки выполнять ровно противоположную функцию — выключать адаптивный иммунный ответ. Им удалось это сделать, в течение долгого времени многократно стимулируя толл-подобные рецепторы этих клеток. Дальнейшие исследования подтвердили это неожиданное открытие, показав, что при отсутствии явных признаков опасности (таких как повреждения тканей) дендритные клетки реагируют на длительное присутствие бактериальных продуктов, таких как липополисахариды, выделяя успокаивающий цитокин толерантности —

интерлейкин-10. Это, в свою очередь, приводит к созреванию наивных Г-клеток, которые при этом превращаются не в вызывающие воспаления клетки Th1 или Th2, а в регуляторные T-клетки, передающие сигнал, выделяя еще больше успокаивающих иммунную систему цитокинов.

Когда Дейл Умэцу и его стэнфордские коллеги вылечивали мышей от астмы с помощью вакцины из убитых клеток листерии, они обнаружили, что можно извлечь дендритные клетки из организма мыши, которую лечили такой вакциной, ввести эти клетки другой мыши, страдающей от астмы, и вылечить ими от астмы и вторую мышь. Кроме того, они обнаружили, что астму у мышей можно облегчать, вводя больным мышам всего лишь обрезки бактериальной ДНК. Умэцу говорит, что это демонстрирует возможность выключения вызывающего астму воспаления под действием бактерий или их ДНК не за счет простого смещения равновесия от аллергического иммунного ответа Th2 в сторону убивающего клетки ответа Th1, а за счет использования недавно открытого сигнального пути толерантности.

Эти данные прекрасно согласуются с данными Эрики фон Мутиус о здоровье фермеров и следующим из них выводом, что ранний и постоянный контакт с бактериями, присутствующими в постельных принадлежностях и в воздухе, способствует защите детей от аллергии и астмы. Это подтвердили и дальнейшие исследования семей фермеров, показавшие, что у тех сравнительно немногих фермерских детей, у которых аллергии или астма все же развиваются, имеются мутации в генах толл-подобных рецепторов, регистрирующих присутствие бактерий.

В 2005 году Умэцу вернулся в Гарвард, где он теперь продолжает свои исследования тайн иммунной системы с помощью убитых бактерий в стремлении разработать действенное средство от аллергии и астмы. При этом он внимательно следит за ведущейся в Великобритании работой, результатом которой может стать еще более необычная и еще более полезная разновидность бактериальной вакцины, чем его препарат из убитых клеток листерии.

Вакцина из грязи

Джон и Синтия Стэнфорд вернулись в Миллхаус, свой фермерский дом XVIII века, ради небольшой передышки между двумя заграничными поездками. В это утро в конце зимы 2006 года процессия идущих к ним пациентов начинается еще до утреннего чая. Джон Стэнфорд, недавно вышедший на пенсию с должности заведующего отделением микробиологии Медицинской школы Университетского колледжа Лондона, ходит во фланелевой рубашке и плотных брюках. Пышная белая борода и взъерошенные волосы усугубляют производимое им впечатление жизнерадостной эксцентричности. Стоя в уютной натопленной кухне, он наклоняется, подставляя для поцелуя щеку первой посетительнице — полной, румяной английской бабушке в коричневой вязаной кофте и юбке с рисунком “в елочку". Сью Гамильтон-Миллер ходит на бактериальные инъекции уже больше двух лет, после того как у нее диагностировали неоперабельную меланому с метастазами в легких. “Меня уже везли в операционную, когда ко мне подошел доктор с результатами рентгена, — рассказывает она. — Он сказал “Мне очень жаль. Оперировать нет смысла”.

Синтия Стэнфорд ведет Сью в гостиную, где и стены и пол покрыты слоями персидских ковров. Синтия маленькая и стройная, в отличие от высокого и широкоплечего мужа. Их делает похожими некогда бледная, как у настоящих англичан, кожа, теперь покрытая пятнами плотного загара, полученного за десятки лет непростых путешествий по странам третьего мира. Когда, пригнув голову в дверном проеме, в гостиной появляется Джон, он уже держит в руках шприц, заполненный убитыми нагреванием клетками Mycobacterium vaccae в растворе борной кислоты, помогающем расщепить микроба на составляющие. Сью снимает кофту и закатывает рукав, открывая дюжину небольших розовых вздутий, идущих вдоль плеча. Это заживающие следы прошлых инъекций. “Они раздуваются с каждым новым уколом, — говорит она, — а потом опять спадают”.

Сью обратилась к Стэнфордам, когда узнала от своего онколога, что стандартные методы лечения сулят мало надежды, учитывая степень запущенности ее рака. Муж Сью, Джереми, специалист по медицинской микробиологии из Королевской бесплатной больницы в Лондоне, следил за иммунологическими исследованиями Стэнфордов уже не один год, и Джон с Синтией охотно включили Сью в список своих пациентов, получающих экспериментальную вакцину в порядке благотворительной помощи.

Уже через несколько недель после первой инъекции

М. vaccae анализы показали, что рост опухолей у Сью остановился. Затем, в ходе курса еженедельных, а затем ежемесячных инъекций, опухоли стали уменьшаться без всякой химиотерапии и лучевой терапии. К концу года рентгеноскопия грудной клетки показала, что опухоли в легких сжались до половины своего исходного размера. Сью продолжает ходить к Стэнфордам на дополнительные инъекции того, что британские СМИ окрестили “вакциной из грязи” (dirt vaccine). Список недугов, от которых она должна помогать, вызывает искушение сравнить ее с шарлатанской панацеей: это не только рак, но и множество аллергических расстройств, в том числе астма и несколько разновидностей аутоиммунных заболеваний, и даже туберкулез и проказа. “Причина всех этих заболеваний в дисбалансе иммунной системы, — утверждает Джон, — в том, что иммунный ответ, вместо того чтобы очищать тело от пораженных клеток, оказывается недейственным или разрушительным”.

Разработка метода иммунотерапии на основе Mycobacterium vaccae продолжается с начала семидесятых, когда Джон и Синтия вместе с пятью своими маленькими детьми исколесили всю Уганду, собирая образцы почвы. Они искали в почве что-нибудь, что могло бы объяснить, почему вакцина БЦЖ (BCG, Bacillus Calmette-Guerin — Бацилла Кальметта — Герена) так эффективно защищает угандийских детей от туберкулеза и проказы. Mycobacterium tuberculosis и Mycobacterium leprae, возбудители этих болезней, входят в число полудюжины болезнетворных представителей обширной группы почвенных бактерий, отличающихся восковыми, водоотталкивающими клеточными стенками. БЦЖ, самая популярная вакцина во всем мире, содержит ослабленный штамм еще одной микобактерии, М. bovis, которая может вызывать туберкулез у крупного рогатого скота. Когда вакцина БЦЖ помогает, она обеспечивает выработку перекрестного иммунитета к человеческому туберкулезу, точно так же как полученная Эдвардом Дженнером знаменитая вакцина из коровьей оспы защищала людей от натуральной оспы.

Но вакцина БЦЖ с давних пор обескураживала врачей широкой изменчивостью своего защитного действия. Она оказывается эффективнее у младенцев, чем у детей постарше и взрослых, а степень даваемой ею защищенности у населения в целом варьирует от 80% в одних странах до о% в других. Даже в пределах Уганды, страны размером со штат Миннесота, эффективность этой вакцины варьирует в зависимости от региона, достигая максимума на труднодоступных берегах озера Кьога — неглубокого внутреннего водоема, где люди из кочевых племен купаются и откуда берут воду для питья.

Исследователи туберкулеза, такие как коллега Стэнфордов Джон Грейндж, уже давно высказывали предположение что изменчивость действия БЦЖ может быть отчасти связана с чем-то вроде природной повторной иммунизации, при которой благодаря контакту с безвредными микобактериями из окружающей среды у человека вырабатывается перекрестный иммунитет. Большинство микобактерий, многочисленных в топких, богатых кислородом болотах и на заболоченных берегах, живут не заражением людей, а расщеплением и переработкой растительных остатков. Принимая это во внимание, Стэнфорды начали обследовать почву и воду Уганды по сеточной схеме в поисках одной или нескольких разновидностей микобактерий, которые сильно коррелировали бы с хорошей реакцией на БЦЖ у местных детей. Из грязи на берегах озера Кьога Джон выделил М. vaccae. Из всех микобактерий, живущих в почве у озера Кьога, объясняет он, именно у М. vaccae имеется та сложная, богатая антигенами клеточная стенка, которая, по его мнению, должна вызывать особенно сильный иммунный ответ.

Поначалу, работая с М. vaccae, Джон стремился прежде всего создать вакцину от туберкулеза и проказы, которая была бы эффективнее БЦЖ или сама по себе, или в комбинации с ней. В обоих направлениях им были получены умеренно хорошие результаты. Другая, более амбициозная его задача состояла в том, чтобы научиться с помощью М. vaccae очищать от инфекции организмы людей на ранних этапах развития этих болезней. И М. tuberculosis, и М. leprae вызывают хроническое прогрессирующее заболевание лишь у 10 % зараженных. У остальных 90 % сильный иммунный ответ типа Th1 очищает организм от инфицированных тканей. Прогрессирующее разрушение легких при хроническом туберкулезе и обширное повреждение костей, хрящей и нервной системы при проказе развивается в тех случаях, когда иммунная система выбирает смешанный ответ типов Th1 и Th2, в результате чего разрушаются ткани, окружающие инфицированные клетки, постоянно отгораживая инфекцию, вместо того чтобы ее уничтожить. Джон надеялся, что если реакция иммунной системы на M. vaccae будет достаточно сильной, то инъекция убитых бактерий может оказаться одним из способов переориентировать иммунную систему пациента в направлении желаемого целебного ответа. Тем самым это могло бы дать надежду в тех случаях, когда чрезвычайно устойчивый к медикаментам штамм не удается уничтожить антибиотиками.