Наука о живом. Современные концепции в биологии
Шрифт:
Невозможно предсказать, какими окажутся будущие перевороты, но можно надеяться, что произойдет переворот в понимании некоторых областей биологии, где пока такого понимания нет, и особенно в том, что связано с накоплением памяти и с процессами, благодаря которым от поколения к поколению передаются запрограммированные элементы поведения.
Глава 13 Иммунология*
Стремительный рост иммунологии за последние десять — пятнадцать лет представляет собой одно из наиболее замечательных явлений в современной науке, хотя с точки зрения истории концепций этот быстрый рост последних лет далеко не так удивителен, как почти полный интеллектуальный застой с начала века до середины 30-х годов. Причина этого, по нашему мнению, заключается в том, что примерно до середины 30-х годов иммунология с точки зрения исследований, обучения и университетской администрации представлялась придатком бактериологии. Поэтому она ограничивалась непосредственным практическим применением и сводилась к вакцинам, кожным пробам, диагностическим антисывороткам, группам крови, аллергическим реакциям… вот, собственно, и все. Ну и, конечно, она не могла не обладать всеми мыслимыми изъянами прикладной науки, которой занимаются без всякого интереса к ее глубоким теоретическим основам. Новая эра началась, когда химики, зоологи и генетики создали совершенно новую систему иммунологических концепций, основными опорами которой стали изучение биологии распознавания «своего», молекулярные основы специфичности и процесс переноса генетической информации в живых организмах. К этим основным областям исследований можно добавить исследование иммунологических возможностей трансплантации, лечение рака и более тонкое генетическое подразделение населения на группы, которое нельзя было бы провести никакими иными методами. {113}
Иммунная реакция — это адаптивный ответ организма, вызывающий разрушение, нейтрализацию, отторжение
Общая форма иммунной реакции, которую принято считать (скорее всего, неправильно) типичной (или даже прототипичной), заключается в том, что антиген вызывает образование антитела*. Антитело — это циркулирующий в крови белок, чье строение точно комплементарно (т. е. дополнительно) строению антигена или, вернее говоря, строению той части антигена, которая придает ему его антигенные свойства. Когда антиген и антитело встречаются, может произойти одна из целого ряда различных реакций: агглютинация, или склеивание, если антигены являются клетками; иногда разрыв клеточных оболочек, совместное осаждение, если антиген тоже растворимый белок, или же детоксикация, если антиген представляет собой ядовитое вещество (токсин), вырабатываемое {114} бактерией. Конечным результатом в случае успешной иммунной реакции будет разрушение антигена или уничтожение его действия. Телеологическое правило «чужой — плохой» оказалось очень надежным — ведь теперь известно, что иммунная активность чрезвычайно важна для жизни: некоторые дети рождаются без способности вырабатывать антитела и их удается сохранять живыми только с помощью антибиотиков или массированных переливаний нормальной крови или ее составных частей, содержащих антитела.
С участием антител идут две важнейшие иммунные реакций: лизис, т. е. механическое разрушение антигенных клеток и высвобождение их содержимого в окружающую среду, и фагоцитоз — процесс, при котором антигенные частицы активно захватываются и поглощаются, часто перевариваются и в любом случае обезвреживаются макрофагами, или полиморфами (см. гл. 16). Процесс лизиса осуществляется очень сложным и неустойчивым компонентом крови, так называемым комплементом, который действует, только когда его активирует специфическое антитело; процесс фагоцитоза очень облегчается и ускоряется, если частицы, которые должны быть поглощены фагоцитами, облепляются особыми антителами, предназначенными для борьбы с ними. «Стимулируйте фагоциты!» — этот клич сэра Коленсо Риджена в пьесе Бернарда Шоу «Врач перед дилеммой» в. значительной степени означает призыв стимулировать образование специфических антител.
Клеточный иммунитет. Долгие годы антигены и антитела настолько полно владели умами иммунологов, что исключали даже самую смелую мысль о возможности других иммунных ответов, но теперь известно, что имеется совершенно иной вид иммунной реакции, осуществляемой путем воздействия не антител, а лимфоцитов, которые враждебны антигенам и носителям антигенов и вызывают их разрушение. Иммунная реакция, осуществляемая фагоцитами, так же специфична, как и реакция, осуществляемая циркулирующими в крови антителами. Именно клеточный иммунитет вызывает отторжение пересаженной ткани, разрушает внутриклеточных паразитов, обеспечивает невосприимчивость к туберкулезу, {115} а возможно, и противоопухолевый иммунитет (см. гл. 14); с другой стороны, гуморальный, т. е. осуществляемый антителами, иммунитет, по-видимому, защищает нас от большинства обычных бактериальных и вирусных инфекций.
Лимфатическая система. Клетки, распознающие антиген и реагирующие на него тем или иным образом, принадлежат к лимфатической системе — системе клеток, типичным членом которой является лимфоцит.
Распознавание антигена. Даже когда речь шла об образовании антител (процессе, в своей основе гораздо более простом, чем иммунный ответ клеток), решение информационной проблемы — каким образом распознается антиген и каким образом синтезируется точно комплементарная к нему структура — было далеко не очевидным. Проблема эта была бы не столь сложной, если бы разнообразие антигенов было ограниченным и требовало образования того или иного антитела из ограниченного числа возможных вариантов, но трудность заключается в том, что антигены столь же разнообразны, как разнообразны сами живые организмы, а организм способен вырабатывать антитела даже против прежде не существовавших антигенов — например, против синтезированных органических соединений, которые каждый год производятся во все большем изобилии и способны придавать антигенные свойства любой макромолекуле, стоит им к ней прикрепиться. До возникновения молекулярной биологии проблема не представлялась такой уж головокружительно сложной — тогда предполагалось, что антиген может сам сообщать структуру необходимого антитела, т. е. что он способен сам давать информацию, управляющую синтезом молекулы антитела, и что молекула антитела может строиться вокруг антигена и непосредственно на его поверхности, получая, таким образом, точно комплементарную к нему структуру. Крупнейший американский химик-теоретик Лайнус Полинг одно время считал такой процесс вполне возможным и придумал остроумную модель того, как молекулы антител в присутствии антигена сами меняют свою форму. Это было инструктивной, или «ламаркистской», интерпретацией всего процесса, весьма согласной со здравым смыслом, но когда {116} стало ясно, что информация не может передаваться от белка к белку, а передается только от нуклеиновой кислоты к белку, пришлось искать какое-то другое объяснение. Одна из возможностей такова: в процессе своего развития лимфоидные клетки случайным образом становятся столь разнообразными, что каждому возможному антигену уже соответствует какая-то лимфоидная клетка, а следовательно, и потенциальный «клон», т. е. целый ряд поколений лимфоидных клеток, способных вырабатывать комплементарные к этому антигену антитела. Такое разнообразие может возникнуть путем мутаций в линии клеток, ведущей от оплодотворенного яйца к миллиардам лимфоцитов взрослого организма, или же путем мутаций в каком-то более мелком, чем ядро, компоненте клетки. В любом случае такой предполагаемый процесс означает, что лимфоидные клетки, обладающие колоссальным количеством потенциально возможных реакций, уже имеются в наличии и только ждут встречи с антигеном, чтобы полностью развернуть свою активность. Это объяснение несомненно дарвинистское, т. е. оно опирается на случайные изменения и на отбор, и весьма показательно, что одна из самых первых научных статей по этому вопросу, вышедшая из-под пера Нильса К. Ерне, была озаглавлена: «Теория естественного отбора в образовании антител». Однако предположение о случайных вариациях в линии клеток, возникающих из зиготы и порождающих взрослые лимфоидные клетки, — не единственная возможность; вполне вероятно, что вся информация, необходимая для того, чтобы обеспечить выработку антител, уже содержится в оплодотворенном яйце и затем поровну распределяется во всех происходящих от него лимфоидных клетках. На первый взгляд это кажется, пожалуй, чересчур сложным, но только До тех пор, пока мы не вспомним о колоссальном разнообразии и тонкости информации, закодированной в ядре зиготы, — например, о том, что все сложности женского поведения (в той мере, в какой они запрограммированы) заложены в коде мужской зиготы (и наоборот) и ожидают момента, когда они будут высвобождены и активизированы соответствующим внешним стимулом, или же о тех почти невероятно тонких нюансах процесса развития, которые позволяют {117} сказать, что нос у младенца точь-в-точь мамин, а улыбка совсем как у дядюшки. Если такое предположение верно, из него следует, что антиген воздействует на лимфоидную клетку почти точно таким же способом, каким действует зародышевый индуктор (см. гл. 9), и так же, как последний, пробуждает в реагирующей на него клетке ту или иную из заложенных в ней возможностей.
Иммунологию, выросшую в ясном осознании знаменитой догмы молекулярной биологии о направлении потока информации, один из ее основоположников — австралийский вирусолог и иммунолог Фрэнк Макфарлейн Бернет — назвал «новой иммунологией». Поскольку проблемы, с которыми сталкиваются обе эти науки, в определенном аспекте почти родственны, не удивительно, что микробиологи, например Жак Моно и Джошуа Ледерберг, тоже оказались среди тех, кто сыграл немалую роль в основании этой новой науки. Пожалуй, величайший вклад Бернета в биологию заключается именно в том, что он заставил иммунологов заново пересмотреть весь механизм иммунного ответа в свете популяционной динамики лимфоидных клеток и навсегда отбросить его ламаркистскую интерпретацию.
Хотя вопрос еще окончательно не решен, можно считать твердо установленным (если только не будет вдруг обнаружен некий никому даже не грезившийся механизм), что реакция на любой самый странный и экзотический антиген представляет собой пробуждение или активацию какой-то ранее уже существовавшей в реагирующей клетке потенциальной возможности и ни в каком смысле не информирование клетки какими-либо молекулярными особенностями антигена.
Трансплантационный иммунитет и толерантность. Химический состав органов одного человека как будто настолько сходен с составом органов другого, что явление отторжения пересаженного органа вызывает удивление — настолько глубокое, что хирурги очень долго не могли в него поверить. Они считали, что неудачная пересадка — это результат хирургической, ошибки, а вовсе не выражение способности организма с невероятной точностью обнаруживать «не свое». Конечно, это вовсе не значит, что при пересадке {118} можно недооценивать важность — и как выяснилось, все возрастающую важность — умения хирурга. Тем не менее иммунный элемент по своей значимости перевешивает все остальное. К другим факторам, имеющим большое практическое значение, относятся следующие: выполнима или нет данная операция физиологически и возможно или нет использовать искусственный орган, чтобы помочь пациенту выдержать период отключения его собственного органа, без чего перебой в нормальной работе организма мог бы существенно ухудшить его состояние. Пересадка мозга относится исключительно к области научной фантастики: она неосуществима сейчас и нет никаких серьезных оснований ожидать ее осуществления в будущем. Что касается искусственных органов, то пересадка сердца, естественно, не стала бы возможной, если бы не появились аппараты, способные поддерживать снабжение организма кислородом. К сожалению, для печени никакой замены нет, хотя и делались попытки использовать свиную печень вне тела больного — примерно таким же образом, как искусственную почку. Пересадки почек получили сильный толчок благодаря изобретению искусственной почки, так как теперь почечного больного можно положить на операционный стол в состоянии достаточно хорошем, чтобы он выдержал необходимые лечебные процедуры. Среди тех лечебных процедур, на которые опирается вся современная пересадка тканей, огромную роль играет использование иммунодепрессивных средств — лекарственных препаратов, подавляющих иммунную реакцию организма на достаточно долгий срок, чтобы пациент выдержал период, в течение которого пересаженный орган может подвергнуться отторжению, и одновременно помогающих этому органу вступить в таинственный адаптационный процесс, завершающийся тем, что он становится приемлемым для организма. Большинство иммунодепрессантов, используемых в трансплантационной хирургии, — это средства, предотвращающие деление клеток и тем самым мешающие полному проявлению иммунных реакций. За очень редкими исключениями, они заимствованы из обширного арсенала противораковой химиотерапии. Препарат, шире всего употребляемый теперь по всему миру, был введен профессором {119} Р. Й. Колном после многочисленных пересадок почек у собак. Это имуран, производное 6-меркаптопурина, который настолько сходен с одной из важных составных частей нуклеиновой кислоты, что нарушает процесс деления клеток. В дополнение к имурану обычно употребляют стероидные препараты, сходные по характеру своего действия с кортизоном; дозировка их обязательно увеличивается, если существует хоть какое-то подозрение, что пересаженный орган начинает отторгаться, так как стероидные препараты способны повернуть вспять процесс отторжения. Однако использование стероидных препаратов нежелательно из-за их чрезвычайно неприятного побочного действия, да и вообще результаты применения иммунодепрессантов пока еще оставляют желать много лучшего. Режим дозировки — это хождение по лезвию ножа, так как слишком низкие дозы не предотвращают отторжения пересаженного органа, а слишком высокие ведут к вторичным повреждениям клеток, не участвующих в иммунной реакции отторжения, и в частности кроветворных клеток. В довершение всего существует опасность, что иммунодепрессия может слишком ослабить иммунную защиту организма и больной станет легкой добычей какой-нибудь инфекции. Беда в том, что, за единственным исключением, не известно ни одного подлинно иммунодепрессивного средства, т. е. средства, которое подавляло бы иммунную реакцию, не подавляя многого другого. Единственное исключение представляет собой антилимфоцитарная сыворотка, которая эффективно подавляет описанный выше клеточный иммунитет — а именно он и вызывает отторжение пересаженного органа. К несчастью, антилимфоцитарная сыворотка имеет свои серьезные недостатки, и не последний из них заключается в чрезвычайно высокой плате за курс инъекций (примерно тысяча фунтов). Однако даже в странах, где не существует государственного здравоохранения, несомненно, нашлись бы средства, чтобы как-то обойти эти трудности, если бы можно было доказать, что антилимфоцитарная сыворотка или полученный из нее активный белок полностью безопасны и гораздо более эффективны, чем любая комбинация известных препаратов. {120}
Методы иммунодепрессии постоянно совершенствуются, и можно считать доказанным, что в случае необходимости пересадки сердца, печени и легких станут столь же частыми и успешными, как сейчас пересадки почек. Как ни странно, единственная ткань, которая до сих пор не поддается никаким попыткам пересаживать ее от одного человека к другому, — это кожа. Либо в ней чрезвычайно легко пробуждается иммунологическая реакция, либо она особенно уязвима для такой реакции.
Еще одно достижение науки, которое внесет важный вклад в успешную пересадку — это улучшение определения групп тканей, т. е. разделение людей по типам факторов, вызывающих иммунный ответ, примерно таким же образом, как их разделяют по группам крови для переливания. Такие исследования ведут Чепеллини в Турине, Доссе в Париже, Эймос в Университете Дьюка, ван Роод в Бельгии, Бэтчелер в Англии и некоторые другие. Время от времени все исследователи групп ткани собираются, чтобы сообщить друг другу результаты своей работы и свое мнение, — нередко, естественно, мнение, что их собственная система несравненно лучше всех других. По группам тканей человеческая популяция подразделяется даже еще более точно, чем по группам крови, и генетические единицы такого подразделения оказываются гораздо более мелкими и единообразными, чем какие-либо другие. Вот почему пересадка органа от одного индивидуума к другому обязательно терпит неудачу, если только не будут применены иммунодепрессивные средства или если донор не является однояйцевым близнецом реципиента. По тем же чисто генетическим причинам пересадка органов одного родственника другому обычно бывает более успешной, чем при отсутствии родства между донором и реципиентом.
Поиски донора — это вечный камень преткновения при пересадке почек, и, к сожалению, проблема оказывается еще более трудной, когда речь идет о пересадке сердца и печени. Она очень облегчилась бы, если бы удалось найти способ сохранения ткани без всякого повреждения при температурах — 70 или — 190 °C; такие температуры указаны не случайно — это те низкие температуры, которые можно обеспечить {121} обычным способом (соответственно температура твердого углекислого газа и жидкого азота).
Группа крови — еще одна форма врожденных различий между людьми, сходная с той, которая не позволяет пересаживать органы одного человека другому. О разделении людей на группы А, В, АВ и 0 — из-за значения, которое оно имеет при переливании крови, — слышали все. Но это лишь группы крови, открытые первыми, а с тех пор систематические исследования чрезвычайно увеличили их число, и, добавив такие группы, как Келл, Даффи, MN и все разнообразие резусных групп, мы можем теперь с полным правом сказать, что общее число комбинаторных различий между разными группами крови превосходит число живущих на земле людей. Буквы А и В означают антигены, присутствующие в красных кровяных клетках. Эти антигены обычно не имеют случая пробудить иммунную реакцию, ибо только в крови людей, у которых отсутствуют эти антигены, находятся соответствующие антитела; у людей с группой крови В в сыворотке крови циркулируют антитела, действующие против антигенов А, а у людей с группой крови А — наоборот. Кровь группы 0 (в которой отсутствуют оба вида антигенов) содержит антитела, действующие против клеток А и В. Если взять взвесь из красных кровяных клеток и смешать ее с антителами, действующими специфически против этих красных кровяных клеток, происходит агглютинация — они слипаются между собой. Это приводит к серьезным затруднениям при переливании крови, так как в случае, если, например, человек с кровью группы В получит кровь группы А или наоборот, последствия будут очень тяжелыми; с другой стороны, человек с группой крови АВ может принять кровь от донора любого из этих двух типов, а человек с группой крови 0 — вообще универсальный донор. Антигены резусной* серии печально знамениты своей способностью вызывать у новорожденных гемолитические {122} заболевания, которые в относительно небольшом проценте браков между резус-отрицательной матерью и резус-положительным отцом чаще поражают вторых и более поздних детей. При этом происходит, по-видимому, следующее: на какой-то стадии беременности — возможно, непосредственно при родах — кровяные клетки плода, содержащие один из сильнейших резусных антигенов, проникают в материнскую резусную систему и вызывают иммунизацию матери. Теперь мать заранее вооружена иммунологическим механизмом, очень похожим на механизм, обычно не допускающий повторного заболевания корью, — новое соприкосновение с резусными антигенами, происходящее при последующей беременности, вызовет более мощную и быструю реакцию антител. Возникшие таким образом антитела могут проникнуть в кровеносную систему плода и вызвать тяжелые повреждения его красных кровяных клеток, а также желтуху, одновременно стимулируя деление эритробластов — клеток, которые вырабатывают красные кровяные клетки (поэтому для обозначения гемолитического заболевания, вызванного резусной несовместимостью, обычно употребляется термин эритробластомоз новорожденных). Если о риске сенсибилизации резусных антигенов матери известно заранее, этого можно избежать с помощью придуманной иммунологами остроумной процедуры: матери вводятся антирезусные антитела, которые разрушают красные кровяные клетки, несущие резусный антиген, едва они попадут в материнскую кровеносную систему.