Биохимия старения
Шрифт:
Здесь уместно привести последние данные о влиянии одного гормона на функцию другого. Ниссенсон и др. [85] обнаружили, что 17-эстрадиол повышает уровень рецепторов окситоцина в матке кролика и, таким образом, усиливает ее сократимость в ответ на окситоцин. Вместе с тем прогестерон снижает уровень окситоциновых рецепторов, а также сократимость матки. В старом возрасте содержание одних стероидных гормонов снижается, а некоторых других — не меняется (гл. 5). Происходящие сдвиги могут быть следствием размножения. Дисбаланс содержания гормонов и других эффекторов, вызванный репродукцией, а также такими факторами, как температура, питание и стресс, может привести к дестабилизации экспрессии генов, необходимых для размножения.
Репродуктивный период уникален в том отношении, что в этом периоде вырабатывается несколько единственных в своем роде факторов, например гормоны. Присутствие какого-либо гормона, необходимого для экспрессии одного или немногих генов, в очень высокой концентрации может оказать обратное действие на экспрессию тех генов, которые зависят от других гормонов. Таким образом, незначительные изменения содержания гормонов и других метаболитов-эффекторов могут дестабилизировать гомеостатический контроль в репродуктивном периоде. Сходные результаты наблюдаются даже в. том случае, если животные по каким-либо причинам не способны к размножению. Обоюдное влияние одного гормона на другой может возникнуть после достижения их максимальных концентраций в период половой зрелости, что приведет к дестабилизации генов. Таким образом, изменения содержания гормонов и других модуляторов, прямо или косвенно влияющих на функцию генома, могут привести к постепенному снижению репродуктивной активности и к старению. Для изменений содержания модуляторов характерен не аддитивный, а скорее синергичный эффект, что может быть причиной экспоненциального снижения функциональных показателей организма при старении. Так, общая скорость нарушения функций у человека между 70 и 80 годами много выше, чем между 60 и 70 годами.
Определение продолжительности жизни
Продолжительность жизни видов можно приблизительно, разделить на три периода: развитие, репродуктивный период (размножение) и старение. Каждый период имеет характерную протяженность, скорость и регуляторные механизмы. Начало, скорость и продолжительность периодов развития и размножения зависят от уникальных наборов генов, которые последовательно активируются и репрессируются. Продолжительность этих периодов изменяется в определенных пределах и на нее влияют как эндогенные, так и экзогенные факторы: питание, стресс и температура. От этого зависит изменчивость продолжительности всей жизни и ее отдельных периодов у особей данного вида.
Вариабельность продолжительности периодов жизни, наблюдаемая, например, у млекопитающих, зависит от времени, требующегося для активации или репрессии необходимых генов. Количество ДНК и число генов, активирующихся в каждом периоде жизни, у различных видов млекопитающих могут различаться очень мало. Продолжительность жизни человека примерно в 50 раз превышает продолжительность жизни землеройки, но по количеству ДНК эти виды отличаются друг от друга незначительно. Время, необходимое для активации и репрессии генов, и содержание эффекторов, участвующих в этих процессах, могут детерминировать не только длительность, но и скорость прохождения каждого периода.
Новые виды, которые эволюционируют из предшествующих, могут обладать более коротким или более длинным по сравнению с последними сроком жизни. Это обусловлено генетическими изменениями: делецией, транслокацией, дупликацией, перестройкой и мутацией одного или нескольких генов в одном или нескольких периодах жизни. В результате меняется реактивность генов по отношению к эффекторам и укорачивается или удлиняется, один или несколько периодов жизни, т. е. изменяется, общая ее продолжительность. Например, если ген D (рис. 9.6) изменится так, что потребуется больше времени для его активации под влиянием продукта предыдущего гена, из-за чего побочный продукт последнего также будет производиться дополнительно, то будет наблюдаться удлинение фазы роста начиная с этого периода. Вместе с тем ген D может измениться таким образом, что содержание его продукта достигнет порогового уровня раньше и раньше активирует следующий ген последовательности. Такая перестройка приведет к сокращению данного периода и общей продолжительней жизни. Аналогичные изменения гена J в репродуктивном периоде могут удлинить этот период и следовательно, повлиять на продолжительность жизни. Такие изменения одного или нескольких генов в периоде репродукции у короткоживущих млекопитающих, которые быстро достигают половой зрелости, могли повлечь за собой постепенное удлинение этого периода и вызвать развитие долгоживущих млекопитающих. Если активация гена J ускорится, то за этим последует сокращение репродуктивного периода. Такие генетические изменения, которые способствуют созреванию организма в подходящее время, создают селективные преимущества. Генетические сдвиги, которые приводят к созреванию в неподходящее время, действуют против отбора. Первые будут способствовать лучшему выживанию и развитию особей, они будут отобраны и помогут сохранению вида. Такие изменения функции генов могли играть большую роль в процессе отбора, что существенно для эволюции.
Ускорение или замедление последовательных процессов активации и репрессии генов может начаться в любой точке данной последовательности функционирования генов для каждого периода и зависит от того, где именно происходит изменение одного или нескольких генов. Поэтому периоды жизни формируются каждый раз, когда возникают новые виды. Это может приводить к укорочению или удлинению жизни новых видов по сравнению с их предками и определять различия в продолжительности жизни родственных видов млекопитающих (табл. 1.1). Другие механизмы, которые изменяют продолжительность и скорость протекания каждого периода, могут быть связаны со временем, необходимым для процессинга гяРНК в мРНК в ядре и для трансляции мРНК.
Подтверждение модели
В соответствии с рассматриваемой моделью (рис. 9.6) изменения в генах, происходящие в определенное время данного периода, могут повлиять не только на длительность и скорость протекания данного периода, но и на общую продолжительность жизни. Основные положения этой модели подтверждаются симптомами наследственных болезней человека — прогерии и синдрома Вернера. Причиной прогерии является мутация аутосомного гена. В этом случае, даже если новорожденный ребенок кажется нормальным и нормально растет, примерно в 6-летнем возрасте у него обнаруживаются признаки старения, а в 8 лет появляются такие старческие симптомы, как атеросклероз, накопление липофусцина, поседение волос и пр., т. е. ребенок выглядит как преждевременно состарившийся человек. Кроме того, фибробласты, полученные от 9-летних больных прогерией, претерпевают меньшее число удвоений популяций, чем фибробласты здорового 9-летнего ребенка. Очевидно, такое состояние вызвано изменениями в одном или нескольких генах, необходимых, согласно модели, для развития организма. Мутация в этих генах, возможно, препятствует синтезу важного фактора (факторов), который необходим для дальнейшего развития и роста ребенка. Отсутствует инициация перехода в репродуктивный период, так как это событие зависит от включения нескольких уникальных генов, осуществляемого факторами, которые продуцируются в относительно поздней стадии развития, а эти факторы у больных прогерией не образуются. Следовательно, рост не завершается, сокращается период развития и полового созревания не происходит. С момента экспрессии мутантных генов продолжительность жизни сокращается. Не исключено, что продукты мутантных генов включают функционирование каких-то нежелательных генов. Было бы важно выяснить, продуцируются ли при этом половые гормоны и в каком количестве. Подобно прогерии, синдром Вернера также является наследственным заболеванием, которое вызывается мутацией аутосомного гена. У больных с синдромом Вернера развитие по длительности и характеру протекает более или менее нормально. По-видимому, мутации происходят в одном или нескольких генах, ответственных за инициацию и поддержание половой функции в репродуктивном периоде. В этом случае сокращается репродуктивный период, а следовательно, и продолжительность жизни. Исследование большого числа мутаций у человека и животных, которые изменяют длительность развития и репродуктивного периода, могло бы внести ясность в этот вопрос.
Другим подходящим примером является феномен "внезапной смерти", наблюдаемый у самки осьминога [130]. Самки осьминога Octopus hummelincki откладывают яйца только один раз; высиживая их, они отказываются от пищи и погибают вскоре после вылупления молодых особей. Если после кладки у животного удаляют обе глазные железы, оно не высиживает яйца, продолжает питаться и расти и долго живет. Очевидно, в глазной железе вырабатываются определенные факторы, ответственные за высиживание и прекращение приема пищи, из-за чего наступает старость и смерть. Удаление железы или этих факторов предохраняет животное от ранней гибели. По-видимому, в процессе кладки яиц может истощиться запас каких-то веществ, способных стимулировать зрительные железы к образованию гормонов, изменяющих поведение. Было бы важно установить, сохранит ли жизнеспособность и будет ли расти самка осьминога, если ее подвергнуть стерилизации. Сходное явление наблюдается у лосося и некоторых насекомых.
Каждый вид имеет уникальный набор генов, необходимых для развития и размножения. Их последовательная активация/репрессия, начиная с оплодотворения, определяет продолжительность периода развития и начало репродуктивного периода. Продолжительность репродуктивного периода зависит от способности организма возмещать утраченные факторы и (или) предупреждать накопление некоторых других факторов. Утрачиваемые факторы могут быть необходимы для поддержания определенных генов в активном состоянии, а других — в репрессированном. Факторы, которые накапливаются, могут инициировать некоторые нежелательные гены, например гены вирусов, или воздействовать на функцию других важных генов. Результатом дисбаланса факторов и модуляторов является потеря организмом репродуктивной и других функций, т. е. старение. Последней рассмотренной теорией не предусматриваются никакие уникальные гены, которые вызывают старение. Не предполагается также, что старение запрограммировано как развитие и размножение. Тогда как периоды развития и размножения находятся под контролем уникальных генов, которые активируются или репрессируются в определенное время, в соответствии с данной моделью никакие специальные гены в процессе старения не участвуют. Следовательно, старение нельзя считать запрограммированным событием, иначе нужно допустить существование специфических генов, предназначенных для этой цели и отобранных в ходе эволюции, которые активируются в определенное время после репродуктивного периода. Предполагают, что физиологическое старение — только следствие полового созревания, причем оно реализуется и в том случае, когда размножение не осуществляется. Преждевременное старение, как видно на примерах прогерии и синдрома Вернера, является патологическим и вызывается мутациями. Оно возникает вследствие дестабилизации гомеостатического контроля генов, функционирующих в репродуктивном периоде. Отсюда следует возможность продления репродуктивного периода путем улучшения функции генома, например возмещением утраченных факторов или удалением накопившихся вредных продуктов, и действительно, у млекопитающих в ходе эволюции отмечено постепенное увеличение продолжительности жизни, в частности репродуктивного периода. Это указывает на то, что происходил отбор в пользу видов с большей продолжительностью жизни и более длинным репродуктивным периодом. Следовательно, предположение об эволюции старения так же невероятно, как предположение о программировании старения по аналогии с периодами развития и размножения. Несомненно, старение сыграло в эволюции положительную роль, так как оно способствовало избавлению популяции от неразмножающихся особей, что создавало условия для размножения более молодых; тем самым оно благоприятствовало обновлению вида. Благодаря этому появлялись особи с новыми свойствами, более перспективными для отбора и эволюции.
1. Adelman R. C. In: Enzyme Induction (D. V. Parke, Ed.), 303–311, Plenum Press, New York (1975).
2. Andron L. A., II, Strehler B. L. Mech. Age. Dev., 2, 97-116 (1973).
3. Atlan H., Miquel J., Binnard R. M. J. Gerontol., 24, 1–4 (1969).
4. Arceci R. J., Senger D. R., Gross P. R. Cell, 9, 171–178 (1976).