Геном человека. Энциклопедия, написанная четырьмя буквами
Шрифт:
Рис. 28. Структура концов ДНК в хромосомах — теломер
3а короткими повторами располагаются более длинные повторяющиеся последовательности, которые назвали повторами, ассоциированными с теломерой. Далее следуют уникальные для каждой хромосомы последовательности, которые на практике используются для различения разных концов разных хромосом. Теломеры защищают основную часть ДНК от действия ферментов, которые в отсутствие теломер разрушали бы молекулы ДНК. Кроме того, теломеры способствуют правильной рекомбинации хромосом и их прикреплению к оболочке ядра.
Концевые участки хромосом не статичны. При каждом делении клеток происходит их укорочение в среднем на 50 п. н. Все известные ДНК-полимеразы, которые участвуют
Чтобы не происходила потеря генетического материала при делении клеток, у эмбрионов концы молекул ДНК наращиваются перед каждой репликацией короткими повторяющимися последовательностями. В этом участвует специальный фермент — теломераза. Однако в клетках взрослого организма этот фермент перестает работать, и в результате хромосомы постоянно укорачиваются, съеживаются, как шагреневая кожа, при каждом цикле репликации ДНК. Так происходит до определенного предела, после чего деление клеток становится, по-видимому, невозможным и наступает их гибель.
«Белые пятна» генома
На фоне всеобщей эйфории, связанной с секвенированием генома человека, мало внимания было обращено на то, что необходимо еще некоторое время для получения действительно полной последовательности нуклеотидов генома. На современной карте генома человека все еще зияет множество «белых пятен». В сумме они составляли на начало 2002 года всего около 3–5 %, что вообще-то сопоставимо с долей генома, занимаемой всеми генами. Причина этого заключается в первую очередь в существовании серьезных технических трудностей при секвенировании и картировании отдельных специфических участков ДНК. Так, некоторые нуклеотидные последовательности обладают нестандартной структурой, что усложняет процесс их расшифровки стандартными методами. В частности, это относится к таким районам хромосом, как теломеры — концевые участки, которые имеют необычную структуру. Их порой трудно выделять из общей массы нуклеотидных последовательностей в силу того, что они расположены на концах молекул ДНК. Другие участки трудно идентифицировать в связи с тем, что они часто повторяются и их пока не удается «вписать» в общий текст, поскольку не ясно, где их истинное место. Эти участки порой так похожи друг на друга, что нелегко понять, где какой из них точно расположен («Фигаро здесь, Фигаро там»). Такая ситуация характерна в основном для центромерных областей хромосом, содержащих тандемные кластеры альфа-сателлитных последовательностей, и районов расположения микро- и минисателлитов. Имеются проблемы и с секвенированием коротких «плечей» некоторых хромосом. Однако если сравнить эти проблемы с начальными этапами работы, то они теперь сродни «семечкам», большинство из которых исследователи безусловно «отщелкают» в самое ближайшее время, возможно даже еще до выхода в свет этой книги.
ОПЕЧАТКИ В ДНКовом ТЕКСТЕ (полиморфизм и мутации)
Изменчивость — источник всех отрад, суть музыки и вечности уклад.
Как великий художник,
природа умеет и с небольшими средствами достигать великих эффектов.
Каждый человек уникален, следовательно, уникальным должен быть и его геном. По этой причине между любыми двумя людьми, если они не однояйцовые близнецы, всегда имеются значительные индивидуальные различия (их называют различиями в фенотипе). Они проявляются во многом, в частности, во внешности, в физических возможностях, в отношении предрасположенности к развитию определенных заболеваний, в реакции организма на воздействие факторов окружающей среды или лекарственных средств, в умственных способностях и поведении. Однако, как оказалось, из свыше 3,2 миллиардов генетических букв, из которых состоит ДНК человека, 99,9 процента одни и те же у всех людей. Выходит, что всего от одной десятой процента генома зависит, кто мы есть, — высокие или низкие, красивые или не очень, больные или здоровые, сильные или слабые, умные или глупые, оптимисты или пессимисты, добрые или, наоборот, жестокие и так далее.
Различия между нуклеотидными последовательностями ДНК разных индивидуумов связаны главным образом с тем, что за время длительной человеческой эволюции в нашем геноме накопилось довольно много случайных, вызванных разными причинами, изменений. Эти «опечатки» в ДНКовом тексте, которые каждому из нас достаются от двух родителей в случайном сочетании и наследуются, называют мутациями.
Очень трудно издать книгу (особенно если она большая по объему) без опечаток, хотя в процессе подготовки их тщательно отслеживают и автор, и редактор, и корректор. Известна старая история о споре двух издателей, когда один из них утверждал, что сумеет выпустить книгу без единой опечатки. И, действительно, при самой тщательной проверке в тексте этой книги опечаток не нашли. Но издатель проиграл спор: опечатка была в самом названии книги! И книга, которую сейчас читаете вы, наверняка будет содержать опечатки (хотелось бы только, чтобы их число было минимальным и чтобы их не было в названии).
Мутации в ДНК — естественные наследуемые изменения — опечатки в ДНКовом тексте. Каждый раз, когда клетка в очередной раз делится, необходимо выполнить грандиозную задачу — копировать свыше 3 млрд. букв. В клетке этим занимается целая армия специальных ферментов, которые выполняют свою гигантскую работу в среднем за один рабочий день (7 часов). При этом неправильные буквы первоначально возникают в 10000 участках нового ДНКового текста, а потом эти же ферменты, выступая уже в роли «корректоров», исправляют его. В конечном итоге при копировании ДНК остается только 1 ошибка на 10 млн. п. н. Из этого легко понять, что чем больше раз копируется (реплицируется) ДНК, тем больше в ней накапливается ошибок.
Изменения в структуре ДНК имеют разнообразный характер. В первую очередь это «точковые мутации». Такие мутации представляют собой опечатки в ДНКовом тексте, когда одна из 4 букв выпадает из текста или заменяется на какую-нибудь другую из них. В сумме эти опечатки в масштабах одного генома, как правило, невелики. (Уже говорилось, что мы в среднем отличаемся друг от друга приблизительно в одной позиции нуклеотидов из каждой тысячи). Это явление называют полиморфизмом генома. Отличие между мутациями и полиморфизмом достаточно условно. Когда один из вариантов нуклеотидных последовательностей определенного участка ДНК выявляется более чем у 1 % людей в популяции, то такую вариабельность чаще всего называют полиморфизмом, если же менее 1 % — просто мутацией.
Мутации могут быть простейшими заменами одного нуклеотида на другой, а могут представлять собой более сложные изменения ДНКового текста, в виде вставки в готовый текст других «букв» и текстов или, наоборот, потери ряда «букв», «слов» или целых «предложений». Изредка отдельные куски ДНКового текста даже переворачиваются. Все это и есть «опечатки». Однако опечатка опечатке рознь. Чаще всего мутации не сказываются заметным образом на фенотипе человека. Это и понятно. В абракадабре, которую из себя представляет свыше 70 % ДНКового текста человека, появление 1–2 и даже порой сотни «опечаток» может ровным счетом ничего не менять. Но это не всегда так. Некоторые из них очень сильно влияют на человека.
Этому есть аналогия в лингвистике. Так, существуют слова-паронимы, которые сходны по строению, имеют общий корень, но смысл которых сильно отличается при разнице всего в одной букве. Пример: нового посетителя представляют гостям, но бывают нерадивые хозяева, которые предоставляют гостей самим себе.
Известно и множество случаев из жизни, которые свидетельствуют о важном значении некоторых на первый взгляд незначительных «опечаток». Яркий примером может служить судьба марок бывшей британской колонии — острова Маврикий. В давние времена на этом острове решили вдруг срочно отпечатать свои марки. На этом настояла жена губернатора, которая организовывала пышный прием, а вот марок для приглашений на острове не оказалось. Срочность заказа привела к тому, что гравер в спешке, да еще и спьяну перепутал надпись на марке и вместо «Почтовый сбор оплачен» написал «Почтовая контора». Теперь эти марки стоят у коллекционеров бешеных денег. Такова цена полиграфической опечатки.
Сходная ситуация имеется и в геноме человека. Некоторые «опечатки» в ДНКовом тексте, особенно расположенные в генах или непосредственно рядом с ними, весьма существенны для человека. В качестве примера можно привести широко известный случай одной из мутаций (делеция части ДНКового текста) в человеческом гене CCR5. Укороченный вариант этого гена обеспечивает невосприимчивость людей к вирусу иммунодефицита человека. В результате этого чума XX века — СПИД — таким людям не страшна. В Европе такой вариант довольно широко распространен и достигает в некоторых регионах 9 %. А вот в Африке он обнаружен менее чем у 0,1 % жителей.