Изоиммунизация при беременности
Шрифт:
Если причиной брадикардии являлась гематома пуповины, то ее эхографическим признаком являлось значительное повышение эхогенности в месте пункции сосуда. В этом случае гемотрансфузию прерывали, иглу из пуповины извлекали. Возникновение гематомы пуповины, приводящей к сдавлению ее сосудов, как правило, было обусловлено смещением иглы из просвета вены в процессе трансфузии. Повторную пункцию вены проводили на другом участке пуповины после восстановления сердечного ритма у плода.
Еще одним осложнением внутрисосудистой трансфузии был рефлекторный спазм сосудов пуповины. В нашем исследовании в 2,4 % трансфузий произошел транзиторный спазм вены пуповины, сопровождавшийся значительным повышением сопротивления потоку переливаемой крови, уменьшением диаметра сосуда и развитием тахикардии у плода. В 1,2 % случаев развился транзиторный спазм одной из артерий пуповины, сопровождавшийся брадикардией и появлением реверсивного кровотока в фазу диастолы в спазмированной артерии при нормальном кровотоке в другой артерии. Эти осложнения не послужили основанием для досрочного родоразрешения, а при динамическом наблюдении в течение нескольких часов кровоток в сосудах пуповины постепенно восстанавливался.
В исследованиях, проведенных С. В. Нагорневой (2010) в НИИАГ им. Д. О. Отта СЗО РАМН, была проанализирована динамика значений ультразвуковых маркеров гемолитической болезни – толщины плаценты, амниотического индекса, наличия гепатомегалии – в процессе лечения внутриутробными трансфузиями тяжелого анемического синдрома у плодов.
Ультразвуковые признаки, специфичные для наличия у плода отечного синдрома, после проведения внутриутробных трансфузий, как правило, нормализовались. Безусловно, так происходило при своевременном обращении пациенток, которое позволяло нам самим планировать тактику лечения.
Динамика величины амниотического индекса и толщины плаценты у беременных, получавших внутриутробные трансфузии, представлена на рисунке 24.
На рисунке 24 видно, что толщина плаценты и амниотический индекс у беременных, плоды которых получали внутриутробное лечение, к моменту 2-й трансфузии достигали физиологических значений. Перед 4-5-й трансфузией амниотический индекс у этих беременных, как правило, снова увеличивался, что можно объяснить возрастающим диурезом у плода, В дальнейшем амниотический индекс опять снижался. К моменту родов значения амниотического индекса в большинстве случаев у таких женщин были физиологическими.
Рис. 24. Динамика
Было выявлено, что в результате проведения трансфузий нормализовалась и толщина плаценты. Так, перед родоразрешением уже около 90 % пациенток имели физиологические значения толщины плаценты по сравнению с 53 % беременных, имевших таковые до внутриутробного инвазивного лечения. При этом у пациенток с тяжелой изоиммунизацией частота встречаемости утолщенной плаценты на фоне лечения уменьшалась более чем в 3 раза.
После проведения трансфузий многоводие сохранилось лишь у 12 % женщин, т. е. их число стало в 5 раз меньше, чем до лечения. Однако в 2 раза чаще, чем до инвазивного лечения, у беременных регистрировалось маловодие, что можно связать с развитием у этих пациенток плацентарной недостаточности.
Число плодов, имевших гепатомегалию, после проведения внутриутробного лечения не менялось, что явилось отражением сохраняющейся у плодов активации экстрамедуллярного кровообращения.
Из 55 пациенток, беременность которых закончилась живорождением, 8 женщин (14,5 %) были родоразрешены в срок в плановом порядке, а у остальных 47 пациенток роды состоялись досрочно.
Среди разрешившихся досрочно у 45 пациенток преждевременные роды произошли с 33-й по 36-ю неделю беременности. Из них 15 женщин – в экстренном порядке, а 30 – в плановом. Масса новорожденных, родившихся у женщин этой группы, составила 2500,0 ±310,0 г. У остальных двух пациенток состоялись ранние преждевременные роды: в 28 недель – в связи с началом спонтанной родовой деятельности и в 31 неделю – в связи со стойкой брадикардией у плода, наблюдающейся во время внутриутробной трансфузии. Средняя масса новорожденных при ранних преждевременных родах составила 1620,0 ± 180,0 г.
В проведенном нами исследовании погиб только один новорожденный, имевший в антенатальном периоде среднюю степень тяжести анемии, обусловленную сочетанной изоиммунизацией по D и С антигенам системы Резус. Пациентка обратилась в Институт только в 34 недели, где было выполнено сразу единственное внутриутробное переливание плоду. Оно прошло без осложнений. Женщина была родоразрешена в 36 недель. Гибель новорожденного произошла на 4-е сутки от ядерной желтухи в связи с возникшими техническими сложностями при выполнении постнатальных заменных переливаний (отсутствием оттока крови).
8 новорожденных (14,5 %) родились в состоянии асфиксии – с оценкой по шкале Апгар 6 и менее баллов. Сразу после рождения им проводились реанимационные мероприятия. Остальные дети получили при рождении оценку по шкале Апгар 7 и более баллов.
Было выявлено, что оценка по шкале Апгар достоверно различалась у новорожденных с разной формой и тяжестью гемолитической болезни (%2=21,55; р< 0,001). Так, оценка по шкале Апгар 8 баллов все же достоверно реже встречалась у новорожденных, которые получали внутриутробные трансфузии и/или постнатально заменные переливания крови по сравнению с новорожденными сенсибилизированных женщин, не получавших инвазивного лечения (%2= 15,36; р< 0,001). Кроме того, среди сенсибилизированных женщин, родоразрешившихся в НИИАГ им. Д. О. Отта СЗО РАМН в 2006–2009 годах, в состоянии асфиксии (6 баллов и ниже) родились только дети женщин, получавших внутриутробные трансфузии в связи с тяжелой формой изоиммунизации. Эти факты, как правило, были связаны или с поздним обращением самих пациенток за специализированной высокотехнологичной помощью, или с высокой агрессивностью самого аллоиммунного процесса.
Анализ состояния новорожденных в раннем неонатальном периоде выявил, что у 25,5 % из них анемический синдром отсутствовал. У остальных – имелась анемия средней или легкой степени. Если у новорожденного, перенесшего трансфузии выявлялась анемия, то пониженные значения гемоглобина у них чаще всего объяснялось 2-недельным и более интервалом, прошедшим до родоразрешения со времени последней внутриутробной трансфузии.
Из 11 плодов, выживших при отечной форме заболевания, асцит при рождении сохранился у трех. Сохранение асцита у этих новорожденных было связано с поздним обращением беременных в НИИАГ и возможностью выполнить всего одно внутриутробное переливание.
86 % новорожденных потребовались постнатальные заменные переливания крови (от 1 до 5 раз) в связи с наличием при рождении гипербилирубинемии и/или быстрым почасовым его приростом. При этом у 14 % новорожденных гипербирубинемии не было вообще, а более 40 % новорожденных получили только одно заменное переливание.
Мы проанализировали полученные у новорожденных в раннем неонатальном периоде клинические и лабораторные показатели, которые отражали адекватность пренатального диагностического подхода по верификации тяжести гемолитической болезни, в том числе анемического синдрома. Было установлено, что, несмотря на проведенные внутрисосудистые трансфузии в раннем неонатальном периоде, анемия и гепатоспленомегалия все же чаще выявлялись у новорожденных, их получавших, по сравнению с таковыми, их не потребовавшими. Этот факт объясняется несколькими обстоятельствами. Прежде всего, крайне тяжелой формой заболевания у плодов, послужившей причиной для проведения внутрисосудистых трансфузий, и их, порой, запоздалым началом, связанным с поздним обращением пациенток в Институт. Последнее обстоятельство, в отдельных случаях, не позволило выполнить необходимое для лучшего перинатального исхода количество трансфузий.
У 2/3 новорожденных, получавших трансфузии в раннем неонатальном периоде, имела место желтуха, которая была связана с желтушно-анемическим характером заболевания. При этом желтуха наблюдалась почти у всех резус-положительных новорожденных (92,9 %), родившихся у сенсибилизированных женщин, независимо от того получали они трансфузии или нет. В трех случаях у новорожденных, матери которых лечились антенатально инвазивными методами при отечной форме заболевания и поздно приступили к лечению, наблюдался подкожный отек.
При рождении в пуповинной крови детей, получавших внутриутробные трансфузии, были определены значения гемоглобина, гематокрита, а также содержание общего билирубина. Было выявлено, что средние значения гемоглобина и гематокрита в крови новорожденных, получавших инвазивное антенатальное лечение, были достоверно более низкими по сравнению с таковыми у новорожденных сенсибилизированных женщин, получавших в последующем только постнатальное инвазивное лечение – заменные переливания крови (132,3 ±9,58 и 159,5 ±6,06 г/л; 38,1 ±2,77 и 46,6 ±1,98 % соответственно). В свою очередь у новорожденных сенсибилизированных женщин, лечившихся только заменными постнатальными переливаниями, показатели красной крови были достоверно ниже по сравнению с таковыми в крови новорожденных, вообще не потребовавших инвазивного лечения (175,9±4,03 г/л; 51,09± 1,22 %). Подобная ситуация свидетельствует о том, что характер заболевания у плодов, получавших трансфузии, был преимущественно анемический. При этом сразу после рождения выраженность анемического синдрома зависела как от временного промежутка, прошедшего от последнего переливания до родоразрешения, так и от агрессивности самого аллоиммунного процесса, а также гестационного возраста плода при родоразрешении, поскольку величины гемоглобина и гематокрита зависят от срока беременности.
В пуповинной крови новорожденных, нуждавшихся во внутриутробных трансфузиях, достоверно более высоким оказался и уровень билирубина по сравнению с таковым у детей, лечившихся в последующем только постнатальными заменными переливаниями крови (100,2 ±9,36 и 92,03 ±9,33 мкмоль/л). Следовательно, тяжесть аллоиммунного заболевания, развивающегося у новорожденных, пренатально получавших трансфузии, в большинстве случаев была обусловлена тяжелой желтушно-анемической формой заболевания, в патогенезе которого превалировала гемолитическая анемия.
У большинства новорожденных, получавших внутриутробные трансфузии, постнатальная адаптация проходила удовлетворительно. Однако у части таких новорожденных она была затруднена. Так, у 17 из них (31 %), родившихся преждевременно, наблюдались дыхательные нарушения, потребовавшие их интенсивной терапии. Причем дыхательные расстройства у новорожденных развились, несмотря на проведение профилактики респираторного дистресс-синдрома. У 9 детей (16 %) наблюдались клинически значимые неврологические расстройства различной степени тяжести, обусловленные недоношенностью и незрелостью при родоразрешении.
Проведенный нами анализ собственных данных о перинатальных исходах при лечении тяжелых форм аллоиммунизации внутриутробными внутрисосудистыми трансфузиями во время беременности еще раз подтвердил, что внутриматочные внутрисосудистые трансфузии отмытых эритроцитов донора являются эффективным методом лечения тяжелых форм гемолитической болезни плода, обеспечивающим высокую перинатальную выживаемость. По результатам наших исследований можно сделать вывод о том, что в целом внутриутробные трансфузии, проведенные плодам при тяжелой форме гемолитической болезни, обеспечивали профилактику или лечение отечной формы заболевания, т. е. выживаемость плодов. При этом сама технология внутриутробных внутрисосудистых трансфузий различных сред плоду может быть востребована в перинатальных центрах не только для лечения тяжелых форм изоиммунизации, обусловленной антигенами эритроцитов. Это эффективный метод лечения у плода анемии или тром-боцитопении другого генеза, развивающейся при неиммунном отеке, многоплодии (синдром фето-фетальной трансфузии), а также другой акушерской патологии.Алгоритм ведения беременных
Обобщение более чем 40-летнего опыта ведения беременности при тяжелых формах изоиммунизации, накопленного в НИИАГ им. Д. О. Отта СЗО РАМН, позволило разработать и внедрить алгоритм диагностики и лечения пациенток, имеющих беременность в резус-конфликтном браке.
Схема 2. Лечебно-диагностический алгоритм введения беременности при изоиммунизации
Наблюдение беременнных группы риска по развитию изоиммунизации и ее тяжелых форм проводится амбулаторно в условиях специализированного приема врачами акушерами-гинекологами отделения ультразвуковой диагностики на базе научно-поликлинического отделения НИИАГ им. Д. О. Отта СЗО РАМН.
Условная схема лечебно-диагностического алгоритма, используемого при ведении пациенток, беременность которых наступила в иммуноконфликтном браке, представлена на схеме 2.
Основными задачами предложенного нами алгоритма являются следующие. Во-первых, не допущение развития сенсибилизации у несенсибилизированных женщин. Во-вторых, своевременная диагностика и коррекция тяжелого анемического синдрома у плодов сенсибилизированных женщин, обеспечивающая профилактику отечной формы заболевания и хронической гемической гипоксии у плода.
Для решения первой задачи при первичном консультировании резус-отрицательных пациенток следует уточнить, действительно ли брак является резус-конфликтным. Если на этот вопрос пациентка отвечает положительно, то повторно перепроверяется группа и резус-фактор крови матери и отца. Особое внимание уделяется также беременным, имеющим группу крови О (I) и супруга с иной группой крови в связи с возможностью развития у матери изоиммунизации по системе АВО.
При подтверждении наличия иммуноконфликтного брака исследуется кровь матери на наличие антиэритроцитарных антител. Проводится тщательный сбор анамнеза, включая трансфузионный. Подробно анализируются сведения о течении предыдущих беременностей, наличии в прошлом гемолитической болезни плода/новорожденного.
Если беременность наступила у супружеской пары, в которой мать – резус-отрицательна, а отец – резус-положительный, то такой брак до момента родов считают резус-конфликтным, требующим проведения антенатальной профилактики при отсутствии в крови беременной антирезусных антител. Каждой несенсибилизированной женщине, включая планирующих беременность, разъясняется необходимость и сроки проведения профилактики резус-изоиммунизации иммуноглобулином человека Rh0 (D).
При отсутствии антиэритроцитарных антител повторное исследование на их наличие в крови матери выполняется в 28 недель беременности для решения вопроса
о необходимости и возможности проведения первого этапа иммунопрофилактики (см. соответствующую главу).
В случае если до 28-й недели беременности у пациентки появились акушерские осложнения или проводятся операции, способные усилить сенсибилизацию (см. соотвествующие главы), то для решения вопроса о необходимости и возможности проведении дополнительной иммунопрофилактики требуется повторное определение наличия антиэритроцитарных антител. Профилактика проводится только несенсибилизированным беременным.
Если антенатальная иммунопрофилактика проведена, то повторное введение иммуноглобулина зависит от его количества, введенного первый раз, и периода полувыведения конкретного препарата.
После проведения иммунопрофилактики дальнейшее исследование резус-антител не проводится. Решение о необходимости проведения второго этапа иммунопрофилактики принимают после рождения ребенка. Второй этап иммунопрофилактики проводят только при рождении резус-положительного ребенка у резус-отрицательной несенсибилизированной или получившей первый этап иммунопрофилактики матери.
Если в крови беременной при первом визите к врачу обнаружены антиэритроцитарные антитела, то проводят их идентификацию с определением классов и, обязательно, субклассов, а также концентрации иммуноглобулинов.
Группой риска по развитию гемолитической болезни плода/новорожденного считают сенсибилизированных беременных, имеющих циркулирующие в крови агрессивные классы антиэритроцитарных антител. Степень риска зависит от выявленных субклассов и прямо зависит от концентрации и суммарного титра антиэритроцитарных антител.
Получение результатов иммуногематологического обследования дает возможность предварительно оценить агрессивность имеющегося у каждой конкретной беременной аллоиммунного процесса. Это, в свою очередь, позволяет врачу в дальнейшем правильно планировать количество необходимых пациентке визитов к врачу и ультразвуковых исследований.
При выявлении в крови беременной в высоком титре антиэритроцитарных антител агрессивных субклассов (IgG1 и/или IgG3), свидетельствующих о высоком риске развития заболевания у плода, беременной рекомендуется наблюдаться с частотой 1 раз в две недели.
Если данные иммуногематологических исследований матери свидетельствуют о наличии в крови матери неагрессивных субклассов антител (IgG2 и/или IgG4), то пациентке рекомендуют посещать специализированный прием один раз в месяц.
В процессе динамического наблюдения на специализированном приеме в НИИАГ им. Д. О. Отта СЗО РАМН помимо результатов иммуногематологических исследований мы анализируем ультразвуковые биометрические и допплерометрические маркеры гемолитической болезни плода (см. соответствующие главы), позволяющие выявить наличие и тяжесть гемолитической болезни плода, в том числе анемического синдрома. Последний идентифицируют на основании выявления у плода гипердинамического типа мозгового кровообращения, характеризующегося ростом максимальной систолической скорости кровотока в средней мозговой артерии по методу G. Mari (1995).
Внедрение этого диагностического подхода для диагностики выраженной анемии у плода позволило полностью отказаться от выполнения инвазивных манипуляций (амниоцентез, кордоцентез) с целью диагностики анемического синдрома у плода до 35-й недели беременности. Значение этого факта трудно переоценить, поскольку даже в руках опытного врача после перенесенных инвазивных вмешательств наблюдается 1–3 % акушерских осложнений. Метод G. Mari мы используем и для выбора оптимального срока повторных трансфузий.
Внутриутробные трансфузии осуществляются в условиях стационара. Подготовка и подбор отмытых и фильтрованных эритроцитов донора О (I) Rh (-) для внутриматочных трансфузий, а также необходимые иммуногематологические исследования беременным и донорам проводятся в отделении переливания крови НИИАГ им. Д. О. Отта СЗО РАМН. Сроки пребывания беременной в стационаре после выполнения трансфузии зависят от функционального состояния плода непосредственно после трансфузии и в ближайшие дни после нее.
Срок и способ родоразрешения определяется индивидуально в зависимости от тяжести аллоиммунного процесса, перенесенных внутриутробных трансфузий, функционального состояния плода, наличия у матери акушерских и экстрагенитальных заболеваний.
Особую группу аллоиммунизированных составляют беременные, имеющие конфликт с плодом по редким антигенам эритроцитов. Как правило, подобные женщины уже имеют неблагоприятные перинатальные исходы в анамнезе, причины которых не всегда установлены. При этом гибель плодов часто наблюдается на фоне развития у них отечного синдрома.
В этих случаях стандартное обследование, к сожалению, не приносит результатов, поскольку беременная может иметь положительную резус-принадлежность крови, может отсутствовать также и иммунный конфликт с супругом по группе крови.
Патогенез такого иммунного процесса, устанавливается по результатам углубленного иммуногематологического обследования, включающего расширенную идентификацию антиэритроцитарных антител, определение их субклассов и концентраций.
Срок и способ родоразрешения беременных при изоиммунизации зависит от тяжести аллоиммунного процесса, возможности использования внутриутробных трансфузий и функционального состояния плода.
В первые годы после внедрения за рубежом в клиническую практику внутриутробных интраперитонеальных трансфузий считали, что беременные, плоды которых получали внутриутробное лечение, должны быть родоразрешены не позднее, чем в 32 недели беременности. При этом основными проблемами у новорожденных были гиалиновые мембраны и лечение гипербилирубинемии.
Позднее, когда все чаще стали осуществлять внутриутробные трансфузии внутрисосудистым доступом, сроки родоразрешения отодвинулись практически до доношенных. При этом последнюю трансфузию плоду выполняют, как правило, в 35 недель, а родоразрешают беременных в 37–38 недель. Такой подход позволяет избежать постнатальных проблем, связанных с незрелостью сурфактанта легких и ферментных систем печени плода. При этом решение о сроках и способе родоразрешения во всех случаях должно приниматься индивидуально с учетом возможностей перинатальной службы.
При наличии у плода исходно тяжелой формы гемолитической болезни, в том числе отечной, леченной внутриматочными трансфузиями, родоразрешение проводят, как правило, оперативным путем после 34-й недели беременности. В отдельных случаях при ненарушенном функциональном состоянии плода возможно родоразрешение таких беременных через естественные родовые пути.
При отсутствии возможности проводить внутриутробные трансфузии возможно более раннее родоразрешение, перед которым не позднее, чем за 48 часов до родоразрешения необходимо провести профилактику развития респираторного дистресс-синдрома у плода.
Если у плода отсутствуют симптомы тяжелой анемии, беременность у сенсибилизированных женщин пролонгируют до 37-й недели, и, при отсутствии других осложнений, роды ведут через естественные родовые пути.
Таким образом, для достижения хороших перинатальных исходов, сенсибилизированные женщины должны наблюдаться в динамике беременности в перинатальных центрах, оснащенных иммуногематологическими и ультразвуковыми службами, обеспечивающими лечебно-диагностический алгоритм ведения таких пациенток. К стандартному иммуногематологическому обследованию сенсибилизированных женщин, в сроки 18–24 недели целесообразно добавить идентификацию антиэритроцитарных антител с определением их субклассов и концентрации. С целью своевременного выявления анемического синдрома у плодов и его последующей коррекции, помимо оценки стандартных ультразвуковых биометрических параметров, следует измерять МСС кровотока в СМА плодов до 35-й недели беременности. Учитывая высокую чувствительность и специфичность метода определения анемического синдрома у плода с помощью измерения МСС кровотока в СМА, считать нецелесообразным проведение диагностических амнио– и кордоцентезов до 35-й недели беременности.Принципы терапии гемолитической болезни у новорожденного
Основными клиническими проявлениями гемолитической болезни у новорожденного являются отек, желтуха и анемия.
Наиболее серьезно пострадавшие плоды имеют отечную форму заболевания, которая проявляется генерализованным отеком тканей, асцитом, гидратороксом и гидроперикардом. Такие новорожденные имеют, как правило, терминальную сердечную недостаточность, развившуюся на фоне гипоксической дисфункции миокарда и возрастающей внутрисосудистой задержки жидкости. Отек поддерживается за счет нарушения функции печени на фоне активации экстрамедуллярного кровообращения, очаги которого приводят к нарушению портальной циркуляции и нарушению синтеза альбумина.
Хотя при тяжелых формах заболевания проводится антенатальное лечение, направленное на коррекцию анемического синдрома, но, если ребенок все же родился с отечной формой, то ранняя неонатальная смерть может произойти из-за неэффективности сразу после рождения реанимационных мероприятий у такого отечного и анемичного ребенка. Отсроченная постнатальная гибель может произойти от других осложнений отека, таких как гипоплазия легких, недоношенность и осложнения терапии, такой как заменные переливания крови.
Прогноз в таких случаях, безусловно, прежде всего, зависит от срока беременности, при котором произошло родоразрешение, и уровня неонатальной помощи. Выживаемость новорожденных при отечной форме заболевания, по данным литературы, составляет 65–85 %.
Новорожденные, страдающие отечной формой заболевания, имеют выраженную анемию и нарушенную сердечно-легочную функцию. Они нуждаются в проведении интенсивной респираторной и инотропной сердечной терапии под постоянным мониторным наблюдением в условиях отделения интенсивной терапии. Обязательным является измерение артериального и, по возможности, центрального венозного давления посредством катетеризации через вену пуповины правого предсердия. Несмотря на то, что у новорожденных, имеющих отечную форму заболевания, часто наблюдается гипоальбуминемия, инфузии альбумина не всегда помогают. Рекомендуют обязательно вводить электролиты и глюкозу. Так, введение кристаллоидов должно достигать 60 мл/кг в сутки. А терапию глюкозой наращивают для предотвращения гипогликемии.
Желтуха у новорожденных проявляется часто в течение первых суток жизни, в тяжелых случаях – сразу после рождения, и может сопровождаться гемолитической анемией, тромбоцитопенией, иногда, нейтропенией. Как известно, во время беременности билирубин выводится через плаценту. Однако после рождения наблюдается быстрый подъем его содержания в сыворотке крови новорожденного. При этом жирорастворимый неконъюгированный билирубин может накапливаться в базальных ядрах его мозга. У новрожденного токсическое влияние билирубина проявляется в ближайшее время острой энцефалопатией, а в отдаленном периоде – атетоидным детским церебральным параличом и/или сенсоронейральной глухотой. Поэтому повышенный уровень билирубина в сыворотке крови является основной клинической проблемой у новорожденных, если у них отсутствует отек. Токсический уровень билирубина ликвидируют с помощью фототерапии и заменных переливаний крови.
Фототерапия является первым методом лечения, который применяют. Используют свет с длиной волны 425–475 нм. Этот метод позволяет снижать содержание билирубина в сыворотке крови за счет его превращения в изомеры или фототоксичные продукты, которые экскретируются с желчью или мочой. Фототерапия снижает потребность в заменных переливаниях крови, однако в рандомизированных исследованиях не удалось доказать ее влияние на неврологические исходы у новорожденных. Для поддержания билирубина в сыворотке крови новорожденных на безопасном уровне при гемолитической анемии фототерапию используют в комбинации с заменными переливаниями крови. При этом безопасное для ребенка значение билирубина будет ниже у недоношенных детей, особенно родившихся в состоянии гипоксии/асфиксии, по сравнению с таковым у доношенных детей, родившихся в удовлетворительном состоянии.