Как победить свой возраст? Восемь уникальных способов, которые помогут достичь долголетия
Шрифт:
Выделенные из крови человека лимфоциты можно культивировать в лаборатории. Показатели гибели клеток, индуцированной повреждением ДНК или иммунной активацией, являются отличными маркерами скорости старения данного человека.
Собственно, мутации [55] позволяет выявлять метод секвенирования ДНК – побуквенного прочтения закодированной генетической информации. Накопление с возрастом одно– или многобуквенных изменений последовательности ДНК в жизненно важных генах – фактор старения или озлокачествления клетки.
55
Мутации – внезапные наследуемые изменения генетического материала, вызывающие изменения каких-либо признаков и свойств организма.
С каждым делением клетки хромосомы укорачиваются с обоих концов. Концы хромосом защищены особыми «заглушками» – теломерами. Однако, когда теломеры укорачиваются и утрачиваются при многократном копировании ДНК, хромосомы начинают сливаться друг с другом, разрываться и индуцировать ответ клетки на повреждение, заканчивающийся выходом клетки из цикла делений или гибелью клетки. Как показали исследования под руководством нобелевского лауреата Э. Блекберн, длина теломер некоторых
В некоторых клетках тела функционирует особый фермент – теломераза, достраивающий теломеры. В норме он позволяет предшественникам половых клеток и стволовым [56] (а также раковым) клеткам делиться бесконечно. Количество теломеразы можно оценивать в лейкоцитах или стволовых клетках и тем самым предсказывать скорость старения. Измерение количества теломеразы в клетках крови, имеющих ядра (у эритроцитов, например, ядер нет), позволяет предсказывать не только состояние ускоренного старения, но и вероятность смерти от сердечно-сосудистых патологий.
56
Стволовые клетки – незрелые клетки, по мере необходимости способные давать начало сразу нескольким типам зрелых клеток.
Как показала группа Х. Джианг, дисфункция теломер и повреждение ДНК с возрастом отражаются на уровне определенных стресс-белков в плазме крови (CRAMP [57] , статмина [58] , EF-1 [59] , хитиназы [60] ). Данные изменения, помимо старения, проявляются при миелодиспластическом синдроме [61] , IgA-нефропатии [62] и циррозе печени [63] .
57
CRAMP – антимикробный пептид, образующийся в клетках врожденного иммунитета (макрофагах и полиморфноядерных лейкоцитов).
58
Статмин – белок цитоскелета.
59
EF-1 – фактор, принимающий участие в биосинтезе белков.
60
Хитиназа – фактор врожденного иммунитета, выделяемый макрофагами.
61
Миелодиспластический сидром – возрастзависимое заболевание костного мозга, приводящее к недостатку форменных элементов крови (эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов).
62
IgA-нефропатия – заболевание почек, характеризующееся поражением почечных клубочков.
63
Цирроз – прогрессирующее заболевание печени, вследствие которого нарушаются функции печени и возникает портальная гипертензия.
Повреждение ДНК вызывает в клетках каскад процессов, в результате которых клетки полностью утрачивают способность к делению. Это происходит из-за активации некоторых генов, таких как p16, блокирующих цикл клеточного деления. Изначально это явление возникло для предотвращения размножения предраковых клеток, однако теперь оно играет существенную роль в процессах старения человека. Как было показано, уровень активности гена p16 нарастает в иммунных Т-клетках периферической крови с возрастом, причем данный процесс протекает более интенсивно у курильщиков, что свидетельствует об их ускоренном старении.
На субклеточном уровне при старении также наблюдаются стойкие изменения. Живая клетка состоит из двух главных составляющих – ядра и цитоплазмы. В ядре клетки сосредоточен хроматин – наследственный материал, состоящий из ДНК и связанных с ней белков. Ядро выполняет функцию хранения и защиты по отношению к ДНК, а его оболочка служит своеобразным ситом, избирательно пропускающим макромолекулы из цитоплазмы в ядро и обратно. Таким образом, его значение в жизнедеятельности клетки трудно переоценить. Оболочка клеточного ядра подстилается каркасом из особых белков – ламинов. Поскольку ламины помогают концам хромосом заякориться в оболочке ядра и участвуют в правильной упаковке хроматина, то нарушение соотношений ламинов ведет к дестабилизации наследственного материала или гибели клеток. Дети с дефектом гена ламина А (синдром Хатчинсона – Гилфорда) к 12 годам приобретают все признаки глубокой старости. Изменение соотношения различных вариантов ламинов при обычном старении сопровождается отклонением формы ядер от нормы. Ядра вместо ровной округлой формы могут приобретать выпуклости или пузырьки на своей поверхности. Данные изменения можно наблюдать под световым микроскопом и таким образом учитывать долю старых клеток в образце. Окрашивание клетки при помощи антител [64] к ламинам A/C позволяет рассмотреть и подсчитать необычные ядра под люминесцентным микроскопом.
64
Антитела – иммуноглобулины, которые продуцируются иммунной системой животного организма в ответ на появление чужеродных молекул и специфически с ними взаимодействуют. Их можно продуцировать искусственно для детекции определенных белков-мишеней в образце.
Митохондрии – энергетические станции клеток, вырабатывающие в необходимых количествах энергетическую валюту – молекулу АТФ [65] , постепенно утрачивают целостность своей ДНК. В одной митохондрии может быть несколько молекул митохондриальных
65
АТФ – универсальный источник энергии для всех биохимических процессов, протекающих в живых системах.
66
Гуанозин – одна из букв генетического кода.
67
Репликация – процесс синтеза дочерней молекулы дезоксирибонуклеиновой кислоты на матрице родительской молекулы ДНК.
68
НФДН – никотинамидадениндинуклеотид является производным витамина B3 (ниацина) и участвует в переносе свободного электрона в процессах окисления-восстановления.
69
ФАД – флавинадениндинуклеотид служит окислительно-восстановительным челноком, перенося электрон. Является производным витамина В2 (рибофлавина).
Как показали исследования Д. Аркинга, оценка количества мтДНК, приходящейся на одну клетку в образцах крови, позволяет определять качество митохондрий и довольно точно предсказывать биологический возраст. В то время как количество клеточной мтДНК с возрастом снижается, уровень свободно циркулирующей в крови мтДНК (по данным К. Франчески) возрастает. Свободно циркулирующая кольцевая мтДНК – маркер клеточного распада. В крови она подвергается окислению, становится похожей на бактериальную кольцевую ДНК и поэтому вызывает воспалительные процессы в организме, активируя рецепторы TLR9 [70] клеток.
70
Толл-подобный рецептор 9 – мембранный белок, локализующийся в эндосомах внутри клеток и обеспечивающий функционирование врожденного иммунитета. Распознает особенности на молекуле ДНК, которые встречаются относительно редко в ДНК позвоночных по сравнению с бактериальной или вирусной ДНК.
Старые клетки постепенно забиваются «мусором», состоящим из поврежденных митохондрий и агрегатов окисленных и денатурированных белков. Клетка пытается задействовать все большее количество лизосом для их переваривания. Поэтому такие клетки начинают прокрашиваться на лизосомальный [71] фермент – возрастзависимую бета-галактозидазу [72] .
В соединительной ткани, эпителии [73] стенки кишечника и кожи, эндотелии [74] сосудов при старении происходит накопление клеток, утративших способность к делению. Это так называемое клеточное старение. Старые клетки не только отказываются выполнять свои функции, но и активно повреждают окружающую их ткань, провоцируют воспаление, угнетают стволовые клетки, стимулируют образование опухолей, разрушают межклеточныйматрикс [75] . Тем не менее такие клетки продолжают расти в размерах и накапливать некоторые продукты своей жизнедеятельности – старческий пигмент липофусцин, амилоид (агрегаты поврежденных белков). Они имеют уплощенную форму и гигантские размеры. На срезе ткани их легко выявить и подсчитать при специальном окрашивании на бета-галактозидазу – фермент, связанный со старением.
71
Лизосома – структура клетки, в которой происходит переваривание старых структур или инфекционных агентов.
72
Бета-галактозидаза – фермент, катализирующий расщепление дисахарида лактозы на глюкозу и галактозу.
73
Эпителий – ткань, покрывающая поверхность тела и все его полости.
74
Эндотелий – внутренняя выстилка кровеносных сосудов.
75
Матрикс – упорядоченная сеть переплетенных макромолекул (коллагена, эластина, гликозаминогликанов, протеогликанов), в которую погружены клетки, образующие данную ткань.
Липофусцин был впервые описан в нейронах в 1842 году Х. Ганновером. Липофусцин является внутрилизосомным полимерным материалом, который не в состоянии разрушаться гидролитическими ферментами лизосом или выводиться из клетки и организма. Это коричнево-желтый пигмент, который состоит из сшитых поперечно остатков белков, которые образуются в присутствии катализатора – ионов железа. Помимо белков (30–70 %) на 20–50 % липофусцин состоит из окисленных липидов, а также включает в себя следовые количества углеводов и металлов. Железо в кислой среде лизосом способствует образованию избыточного количества активных форм кислорода, которые приводят к вшиванию белков и липидов в неперевариваемый липофусцин, который считается важным признаком старения. Липофусцин с возрастом накапливается в ткани мозга, сердца, сетчатке глаза. Его можно измерить в качестве биомаркера старения в крови. В марте 2015 года Фу-Куи Фенг и коллеги показали, что уровень липофусцина, измеренный в слюне, хорошо коррелирует с возрастом пациента. Это делает тест на содержание липофусцина безболезненным и более доступным, чем многие другие.