Код иммунитета. Как циркадные ритмы, питание и хронический стресс влияют на иммунное старение

ДиНиколантонио Джеймс

Факторы, которые снижают иммунитет

? Низкий уровень гормонов щитовидной железы

? Стресс/Глюкокортикоиды

? Ослабленный отток лимфы

? Дисфункция тимуса/селезенки/печени

? Дефицит питательных микроэлементов

? Неоптимальный гормональный статус

? Накопление тяжелых металлов

? Рафинированный сахар, углеводы и растительные масла (из семян)

? Недостаточный уровень глутатиона

? Повышенная кишечная проницаемость (синдром «дырявого кишечника»)

Факторы, которые укрепляют иммунитет

? Гормоны щитовидной железы

? Отток лимфы

? Микронутриенты (витамины и минералы)

? Физические

упражнения

? Гипертермия

? Глутатион/Активаторы глутатиона (подробнее читайте выше)

? Активаторы Nrf2 (подробнее читайте выше)

? Аутофагия

? Коллаген/Глицин

Интерфероны и противовирусная защита

Инфицированная вирусом клетка начинает выделять интерфероны, с помощью которых подает сигнал соседним клеткам, чтобы те удвоили бдительность и лучше защищались. Интерфероны (ИФН) – это набор сигнальных белков, которые клетки выбрасывают в ответ на вирусную инфекцию. [214] Название интерферонов восходит к английскому глаголу «interfere», что значит «вмешиваться, чинить препятствия» вирусам. Они связываются со специфическими рецепторами и активируют множество иммуномодулирующих и противовирусных путей. Чтобы наступил противовирусный эффект, необходимо присутствие дополнительных белков – «эффекторов» или регулирующих элементов. Таким образом, интерфероны, скорее, выступают в роли стимулирующих молекул, но фактически не проявляют противовирусную активность.

Интерфероны принадлежат классу белков-цитокинов и разделяются на три основные категории: альфа, бета и гамма. Разницу между ними определяют происхождение и противовирусная деятельность. Интерферон альфа и бета вместе входят в подкласс первого типа, а интерферон гамма относится к другому, второму типу. Интерфероны активируют иммунные клетки, такие как естественные киллеры и макрофаги, они увеличивают концентрацию антигенов и других цитокинов, которые повышают температуру тела. [215] Ломота в мышцах и симптомы гриппа возникают из-за производства этих цитокинов.

Давайте ознакомимся с тремя типами интерферонов и их основными функциями:

? К первому типу интерферонов относятся IFN-?, IFN-?, IFN-?, IFN-? и IFN-?. [216] Их производят фибробласты и моноциты, когда тело выявляет присутствие атакующего клетки вируса. После появления интерфероны связываются с рецепторами клеток-мишеней и экспрессируют белки, которые препятствуют репликации вируса. [217] IFN-? эффективен против гепатитов В и С, а IFN-? хорошо работает против рассеянного склероза.

? Ко второму типу человеческого интерферона относится IFN-?, который также называют иммунным интерфероном. Его активирует интерлейкин-12 и высвобождают Т-лимфоциты. Однако второй тип интерферонов способен ингибировать пролиферацию второго типа Т-лимфоцитов. В результате снижается Th2 иммунный ответ и активируется дополнительный Th1 иммунный ответ, что приводит к развитию таких заболеваний, как рассеянный склероз. [218]

? К третьему типу интерферонов относятся четыре IFN-? (лямбда) молекулы IFN-?1, IFN-?2, IFN-?3 и IFN-?4. [219] Они обладают противовирусным действием и иммунной реакцией на вирусные и грибковые инфекции. [220, 221]

Первый и второй тип интерферонов могут экспрессироваться практически во всех видах клеток после распознавания вируса. Второй тип возбуждается цитокинами и ограничивается иммунными клетками.

Все интерфероны оказывают противовирусное и иммуномодулирующее действие. Они сигнализируют клеткам, что пришла пора производить различные ферменты и белки в ответ на вирус. Протеинкиназа R и РНКаза L переходят в активную фазу под действием интерферонов. Они ингибируют в клетке белковый синтез вирусных и клеточных генов. Протеинкиназа R – это суицидальный фермент, который полностью останавливает белковый биосинтез в клетке, тем самым одним ударом убивая клетку и вирус. Интерферон подает сигнал соседним клеткам, что они находятся в непосредственной

близости к инфицированной вирусом клетке, и им необходимо подключить протеинкиназу R, чтобы подготовится к инфицированию. Как только протеинкиназа R выявляет присутствие вирусной двухцепочечной РНК, она убивает клетку вместе с вирусом. Технически мы несем потери в бою, так как наши клетки погибают, но зато они забирают с собой вирус. Выброс интерферонов тоже способствует повышению температуры тела, которая мешает репликации вируса. Однако такие вирусы, как вирус птичьего гриппа H5N1, могут давать отпор интерферонам. Они могут остаться незамеченными за счет неструктурного белка, который связывается с двухцепочечной РНК вируса и надежно прячет его от бдительной суицидальной протеинкиназы R, тем самым препятствуя самоубийству клетки. Как заметил один врач: «Интерферон вытаскивает чеку, но клетка не может отпустить гранату». [223] Этот пример доказывает, что ума вирусам не занимать. Они обманывают систему распознавания нашего иммунитета, из-за чего их становится очень трудно убить, потому что мы не можем уничтожить то, чего не видим. Стимулируемые интерферонами гены ограничивают распространение инфекции за счет повышения уровня белка p53, который убивает инфицированные клетки посредством апоптоза. [224]

Интерфероны также повышают уровень молекул главного комплекса гистосовместимости (MHC I и MHC II) и усиливают активность иммунопротеасом. Это в свою очередь придает новый импульс презентации MHC-зависимых антигенов. Повышенная концентрация MHC I продвигает белки, которые помогают распознавать и удалять злокачественные клетки. Экспрессия MHC II повышает уровень белков, которые помогают Т-лимфоцитам-хелперам координировать свои действия с другими иммунными клетками. [225] Интерфероны способны ингибировать опухолевые клетки посредством супрессии ангиогенеза, то есть роста новых кровеносных сосудов в злокачественном образовании. Это замедляет пролиферацию эндотелиоцитов, уменьшает васкуляризацию и рост. [226]

Противовирусный эффект интерферонов зависит от типа вируса, а также от пути, получившего стимуляцию. Они могут либо повысить чувствительность клетки к новым вирусным атакам, либо возбудить в ней состояние противовирусной борьбы, когда клетка не пускает в себя вирус или разрушается под действием белков. Если все эти действия не увенчались успехом, то подключается третий, более специфический механизм.

РНК и ДНК вирусы нуждаются в активации транскрипции и репликации вирусного гена, так как эти факторы помогают им заражать другие клетки. Но после попадания в организм инфекции интерфероны усиливают экспрессию генов клетки и подавляют экспрессию вирусного гена, что приводит к прекращению репликации вируса. Приведет ли эта тактика к успеху или нет, зависит от того, какую поддержку уже успел получить вирус и насколько хорошо организм производит интерфероны.

К сожалению, многие вирусы научились противостоять или прятаться от интерфероновой активности. [227] Они уходят от реакции организма, блокируя сигнальные события от интерферонов и не дают им случиться снова, вмешиваясь в работу активированных интерферонами белков. [228]

? К вирусам, которые чинят препятствия сигнальной деятельности интерферонов, относятся вирус японского энцефалита, вирус денге 2 типа, вирусы герпеса по типу цитомегаловируса (ЦМВ) и вирус герпеса 8 типа (KSHV или HHV8), ассоциированный с саркомой Капоши. [229]

? К вирусным белкам, которые воздействуют на интерфероны, относятся ядерный антиген вируса Эпштейна-Барр 1 (EBNA1) и ядерный антиген вируса Эпштейна-Барр 2 (EBNA2), большой Т-антиген полиомавируса, белок Е7 вируса папилломы человека (ВПЧ) и белок B18R вируса осповакцины. [230]

Некоторые вирусы спасаются от противовирусной активности с помощью генной и белковой мутации. Вирус гриппа H5N1 демонстрирует резистентность к интерферонам и другим цитокинам благодаря одному изменению в цепи аминокислот в неструктурном белке 1. [231] Этим объясняется его высокая вирулентность среди людей.