Миелопролиферативные новообразования

Сидоркевич Сергей

В Российской Федерации в настоящее время зарегистрированы четыре лекарственных препарата из группы ИТК для лечения ХМЛ: иматиниб, нилотиниб, дазатиниб и бозутиниб. Все эти препараты могут применять как в первой, так и в последующих линиях таргетной терапии ХМЛ. Рекомендуемые дозы ИТК приведены в таблице II-4.

Иматиниб – первый из препаратов ИТК способен значительно подавлять активность BCR::ABL тирозинкиназы, также может ингибировать C-KIT, PDGFR-киназную активность. Доза не зависит от пола, массы тела, роста, расы пациента и составляет 400 мг в сутки для ХФ в и 600 мг в сутки для ФА и БК у взрослых [35]. В настоящее время зарегистрировано несколько десятков торговых наименований в различных формах (капсулы, таблетки) и дозировках (от 50 до 400 мг).

Таблица II-4. Дозы ингибиторов тирозинкиназ

Повышение дозы в настоящее время рассматривается

только как временная мера до переключения на ИТК2 при недостаточном эффекте терапии. Снижение дозы необходимо проводить при развитии токсичности. Использование иматиниба впервые в истории ХМЛ позволило достичь длительной общей выживаемости у большинства пациентов. Эти результаты коренным образом перевернули представление о принципах лечения в онкологии, впервые продемонстрировав превосходство таргетной терапии над всеми другими методами лечения и возможность с помощью всего лишь таблетированной терапии достигать практического излечения большей части больных. В результате самого большого исследования IRIS использование иматиниба позволило достичь 10-летней общей выживаемости (ОВ) у 83,3 % больных ХМЛ, частота достижения полного цитогенетического ответа (ПЦО) составила 82,8 % [36]. Данные результаты были подтверждены в академических исследованиях: 10-летняя ОВ 82 % в исследовании German CML study IV [37] и многочисленных сообщениях об опыте из клинической практике в том числе и в отечественных условиях: 10-летняя ОВ в обычной клинической практике в г. Санкт-Петербурге составила 67,5 % [5], по данным НМИЦ гематологии МЗ РФ при использовании иматиниба у больных ХМЛ наблюдалась 12-летняя ОВ – 78,8 % [38]. Основными побочными эффектами терапии иматинибом является гематологические: анемия, нейтропения, тромбоцитопения и негематологические: задержка жидкости, в особенности периорбитальные отеки, боли в мышцах, тошнота, диарея. Также часто имеют место и отклонения лабораторных показателей: повышение АСТ, АЛТ, креатинина, а также снижение глюкозы, что часто является, относительно благоприятным у пациентов с сопутствующим сахарным диабетом [35].

Нилотиниб – высокоселективный ингибитор BCR::ABL-тирозинкиназы. Синтезирован на основе молекулы иматиниба и обладает большим сродством к BCR::ABL-тирозинкиназе по сравнению с иматинибом [39, 40]. Активен в отношении мутантных форм BCR::ABL тирозинкиназы (за исключением мутаций Y253H, E255K/V, F359V, T315I) [41]. В первой линии терапии в ХФ ХМЛ используется в начальной дозе 600 мг/сут, в ФА ХМЛ в дозе 800 мг/сут. Во второй линии терапии нилотиниб назначается в дозе 800 мг/сут в ХФ и ФА [42]. Независимо от фазы ХМЛ прием осуществляется 2 раза в сутки в равных дозах с интервалом примерно 12 часов ± 3 часа. Рекомендован прием препарата строго натощак, так как пища значительно увеличивает биодоступность препарата (до 80 %), что ведет к увеличению концентрации нилотиниба в плазме. При развитии токсических проявлений доза нилотиниба может быть снижена. Основными проблемами, возникающими при использовании нилотиниба являются нарушения углеводного и липидного обмена, повышение уровня АСТ, АЛТ, липазы, субъективные проявления в виде кожной сыпи, зуда, головных болей, слабости, миалгий. В результате применения нилотиниба в два раза повышается риск развития сердечно-сосудистых событий (инфаркт миокарда, острые нарушения мозгового кровообращения).

Дазатиниб – многоцелевой препарат, взаимодействующий со многими тирозинкиназными и нетирозинкиназными белками. Дазатиниб ингибирует тирозинкиназу BCR::ABL и тирозинкиназы семейства Src (SRC, LCK, YES, FYN), C-KIT, EPHA2, PDGFR, PDGFR). Активен в отношении большинства мутантных форм BCR::ABL за исключением мутаций T315I, T315A, V299L, F317L/V/I/C [41]. Способен in vitro ингибировать рост клеточных линий с гиперэкспрессией BCR::ABL, активацией альтернативных онкогенных путей, включающих киназы семейства SRC (LYN, HCK) [51]. Показана возможность дазатиниба проникать через гематоэнцефалический барьер [43]. Рекомендуемая доза дазатиниба для ХФ составляет 100 мг/сут, а для ФА и БК 140 мг/сут. При явлениях токсичности доза дазатиниба больным в ХФ может быть снижена до 80 мг 1 раз в сутки, больным в ФА и БК до 100 мг x 1 раз в сутки, при повторных эпизодах токсичности до 80 мг /сут. При недостаточной эффективности препарата возможно повышение дозы до 140 мг 1 раз в сутки больным в ХФ. При использовании дазатиниба наиболее часто среди всех ИТК встречается гематологическая токсичность, специфическим побочным эффектом дазатиниба является задержка жидкости в виде плеврального выпота, частота появления которого увеличивается со временем. Очень редким, но более серьезным осложнением терапии дазатинибом является развитие легочной гипертензии, в этом случае обязательным является отмена препарата [44].

Бозутиниб – является также многоцелевым препаратом, блокирующим тирозинкиназы BCR::ABL и семейства Src (SRC, LCK, YES, FYN), C-KIT, EPHA2, PDGFR, PDGFR. Плохо чувствительны к применению бозутиниба мутантные формы BCR::ABL T315I, V299L, G250E, E255K/V. Препарат в настоящее время зарегистрирован для лечения ХМЛ в хронической фазе, фазе акселерации или бластного криза при непереносимости или неэффективности предшествующей терапии иматинибом или нилотинибом или дазатинибом. Рекомендуемая начальная доза бозутиниба составляет 500 мг/сут, прием один раз в день во время еды. Доза бозутиниба может быть повышена до 600 мг 1 раз/сут у пациентов, у которых не достигнут полный

гематологический ответ через 8 недель терапии или не достигнут полный цитогенетический ответ через 12 недель терапии, а также у которых не отмечается тяжелых (>3 степени) нежелательных реакций. При явлениях токсичности доза бозутиниба может быть снижена до 400 мг 1 раз в сутки, при повторных эпизодах токсичности до 300 мг /сут. У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) рекомендуемая доза бозутиниба составляет 400 мг/сут. У пациентов с уже имеющимся нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) рекомендуемая доза препарата составляет 300 мг/сут. У пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени рекомендуемая доза бозутиниба составляет 200 мг/сут. Клинические данные, касающиеся эффективности препарата в дозе 200 мг 1 раз/сут у пациентов с нарушением функции печени при ХМЛ, отсутствуют [45]. Основными проблемами при использовании бозутиниба является повышение печеночных трансаминаз (АСТ, АЛТ) и специфический побочный эффект в виде учащения стула, что приводит к выраженной диарее и отмене терапии у 8–10 % пациентов [46].

Понатиниб (Айклусиг, Iclusig® [47]) – единственный пока зарегистрированный ингибитор тирозинкиназ третьего поколения. Препарат ингибирует активность нативной и всех мутантных форм (включая T315I) BCR::ABL тирозинкиназы, а также киназ RET, FLT3, KIT, семейств FGFR, PDGFR и VEGFR. Показаниями к применению являются хронический миелолейкоз в ХФ, ФА и БК при резистентности к дазатинибу или нилотинибу, не переносящих дазатиниб и нилотиниб и у пациентов, для которых последующая терапия иматинибом не представляется клинически оправданной, либо имеющих мутацию T315I. Рекомендуемая начальная доза препарата в соответствии с инструкцией по применению является 45 мг в сутки. В связи с большой частотой клинически значимых нежелательных явлений, в первую очередь сердечно-сосудистых, проводятся исследования по оптимизации дозы (начало терапии или снижение дозы при развитии токсичности до 30 и 15 мг в сутки, также вариантом действий для снижения вероятности нежелательных событий является снижение дозы до 15 мг в сутки при достижении ПЦО [48]).

В исследовании PACE, по результатам которого понатиниб был зарегистрирован FDA, была оценена безопасность и эффективность применения понатиниба у 449 пациентов с хроническим миелолейкозом (ХМЛ) в хронической фазе (ХФ-ХМЛ, 267 пациентов), фазе акселерации (ФА-ХМЛ, 83 пациента) или при бластном кризе (БК-ХМЛ, 62 пациента) и у пациентов с положительным по филадельфийской хромосоме острым лимфобластным лейкозом (Ph+ОЛЛ, 32 пациента), с резистентностью или непереносимостью предшествующей терапии ингибиторами тирозинкиназы (ИТК) (дазатинибом или нилотинибом) или с наличием мутации T315I [49].

В общей сложности 55 % пациентов на момент включения в исследования имели одну или несколько мутаций киназного домена BCR::ABL. По результатам пятилетнего наблюдения из 267 оцененных пациентов с ХФ ХМЛ 60 % достигли БЦО, 40 % БМО и 24 % МО4.5. Общая пятилетняя выживаемость составила 73 %, прогрессирование в ФА и БК произошло у 3,4 % пациентов. Пациенты с ХФ-ХМЛ, у которых в анамнезе была терапия меньшим количеством ИТК, чаще достигали гематологических, цитогенетических и молекулярных ответов. Из больных ХФ-ХМЛ, получавших ранее один, два, три или четыре ИТК, соответственно, 75 % (12 из 16 пациентов), 68 % (66 из 97 пациентов), 44 % (63 из 142 пациентов) и 58 % (7 из 12 пациентов) достигли БЦО на фоне терапии понатинибом. Из больных ХФ-ХМЛ, у которых на момент включения в исследование не было мутаций, 49 % (66 из 136 пациентов) достигли БЦО.

Наиболее частыми серьезными нежелательными явлениями на фоне терапии понатинибом были: пневмония (7,3 %), панкреатит (5,8 %), боли в животе (4,7 %), фибрилляция предсердий (4,5 %), повышение температуры тела (4,5 %), инфаркт миокарда (4,0 %), окклюзии периферических артерий (3,8 %), анемия (3,8 %), стенокардия (3,3 %), снижение количества тромбоцитов (3,1 %), фебрильная нейтропения (2,9 %), артериальная гипертензия (2,9 %), ишемическая болезнь сердца (2,7 %), застойная сердечная недостаточность (2,4 %), нарушение мозгового кровообращения (2,4 %), сепсис (2,4 %), флегмона (2,2 %), острая почечная недостаточность (2,0 %), инфекция мочевыводящих путей (2,0 %) и повышение активности липазы (2,0 %). Выраженные окклюзии артерий сердца, головного мозга и периферических артерий на фоне терапии препаратом были зарегистрированы у 10 %, 7 % и 9 % пациентов, соответственно. Выраженные венозные тромбоэмболии на фоне терапии отмечали у 5 % пациентов. В целом, окклюзии артерий регистрировали у 25 % пациентов, получавших препарат в рамках исследования 2 фазы, при этом серьезные нежелательные реакции были зафиксированы у 20 % пациентов. Окклюзии артериальных сосудов отмечались чаще при повышении возраста пациента, а также у пациентов, имевших в анамнезе ишемию, артериальную гипертензию, сахарный диабет или гиперлипидемию.

По результатам клинических испытаний нилотиниб, дазатиниб и бозутиниб имеют сопоставимую терапевтическую эффективность [50–53]. Сравнительные исследования эффективности применения ИТК2 в первой линии терапии ХМЛ, по сравнению с иматинибом, показали более быстрое достижение ответов при использовании ИТК2. В исследовании ENESTnd применение нилотиниба позволило через два года терапии достичь БМО у 67–71 % больных в сравнении с 44 % больных в группе иматиниба [54, 55]. Сравнение дазатиниба с иматинибом в первой линии также показало преимущество в достижении БМО к 2 годам лечения: у 64 % больных, получавших дазатиниб и у 46 % больных на терапии иматинибом [56, 57].