Пуговицы Наполеона. Семнадцать молекул, которые изменили мир
Шрифт:
Хоффман стал давать своему отцу ацетилсалициловую кислоту, надеясь, что в этом производном салициловой кислоты противовоспалительные свойства сохранены, а раздражающее действие, напротив, ослаблено. Ацетилсалициловую кислоту сорока годами ранее синтезировал другой немецкий химик [14] . Вместо атома водорода в фенольной OH-группе (у салициловой кислоты) в молекуле ацетилсалициловой кислоты располагается ацетогруппа (CH3CO). Известно, что молекула фенола раздражает кожу и слизистые оболочки. Возможно, Феликс Хоффман решил, что замена гидроксильной группы в кольце на ацетогруппу ослабит это раздражающее действие.
14
Считается, что первым ацетилсалициловую кислоту в 1853 году синтезировал эльзасский
Салициловая кислота
Ацетилсалициловая кислота (стрелкой показано место присоединения ацетогруппы)
Эксперимент Хоффмана оправдал ожидания и его отца, и компании “Байер”. Ацетилированная форма кислоты оказалась эффективной. Кроме того, организм хорошо переносил ее. Выраженные противовоспалительные и обезболивающие свойства этого вещества способствовали тому, что в 1899 году “Байер” начал выпускать маленькие пакетики порошка аспирина. Название препарата составлено из “а” (ацетил) и “спир” (Spiraeaulmaria). Вскоре марка “Байер” стала синонимом аспирина. Это ознаменовало переход компании к производству лекарственных препаратов.
С ростом популярности аспирина природных источников салициловой кислоты (ивовой коры и таволги) перестало хватать. Был разработан новый способ синтеза с фенолом в качестве исходного материала. Продажи аспирина выросли необычайно. Во время Первой мировой войны американское дочернее отделение компании “Байер” закупало фенол где только возможно, чтобы гарантировать необходимый объем производства лекарства. Те страны, которые поставляли компании фенол, снизили производство пикриновой кислоты (тринитрофенола) — взрывчатого вещества, которое производили из того же исходного материала (см. главу 5). Можно только гадать, как это сказалось на ходе войны, однако, возможно, расширение производства аспирина привело к снижению объема производства пикриновой кислоты для военных целей и ускорило появление взрывчатых веществ на основе тринитротолуола.
Фенол
Салициловая кислота
Тринитрофенол (пикриновая кислота)
В наши дни аспирин является самым популярным лекарственным препаратом, который применяют при различных болезнях и травмах. Существует более четырехсот различных вариантов лекарственных препаратов на основе аспирина, и лишь в Соединенных Штатах ежегодно производится более десяти миллионов тонн этого вещества. Аспирин не только ослабляет боль, снижает температуру тела и препятствует воспалению, но и разжижает кровь. Аспирин в небольших дозах показан для предотвращения инсульта и тромбоза глубоких вен, в частности, у авиапассажиров во время длительных перелетов.
История сульфаниламидных препаратов
Приблизительно в то же самое время, когда Хоффман проводил эксперименты на своем отце (что в принципе не рекомендуется), немецкий врач Пауль Эрлих проводил эксперименты на себе. Эрлих был чрезвычайно странным человеком. Говорили, что ежедневно он выкуривает двадцать пять сигар и часами философствует в пивной. Однако кроме эксцентричности он обладал также решимостью и проницательностью, которые позволили ему стать лауреатом Нобелевской премии в области медицины в 1908 году. Эрлих не был специалистом в области экспериментальной химии или прикладной бактериологии, однако он заметил, что разные анилиновые красители окрашивают только определенные ткани и клетки только определенных микроорганизмов. Эрлих сделал вывод, что если один вид микроорганизмов поглощает краситель, а другой — нет, то с помощью токсичного красителя можно попытаться уничтожить один вид живой ткани, не воздействуя на остальные.
Он обнаружил, что краситель трипановый красный I связывается с клетками трипаносом (простейших паразитических организмов), которыми были заражены лабораторные мыши. К сожалению, этот краситель не уничтожал возбудителя сонной болезни, с которым пытался бороться Эрлих.
Но ученый настойчиво продолжал работу. Он показал, что его метод может работать, и знал, что проблема заключается только в поиске подходящей “волшебной пули” для конкретного заболевания. Он начал проводить исследования на возбудителе сифилиса — спиралевидной бактерии спирохете. Существовало множество гипотез о возникновении в Европе сифилиса. Одна из общепринятых гласила, что сифилис привезли из Нового Света моряки Колумба. До Колумба в Европе существовала определенная форма “проказы”, которая была очень заразной и также передавалась половым путем. Как сифилис, так и это заболевание иногда удавалось победить с помощью ртути. Современные представления о проказе совершенно не соответствуют описанию той болезни, так что, вероятно, это был все-таки сифилис.
На протяжении четырехсот лет до начала поиска Эрлихом “волшебной пули”, которая могла бы поразить возбудителя заболевания, больных сифилисом лечили препаратами ртути. Однако ее вряд ли можно было считать “волшебным” средством, поскольку она нередко убивала не только возбудителя заболевания, но и пациента. Жертвы такого способа лечения умирали от сердечной недостаточности, обезвоживания и удушья при вдыхании паров ртути. Но даже если пациент выживал, неизбежными спутниками лечения были выпадение волос и зубов, неконтролируемое слюноотделение, анемия, депрессия и нарушение функции печени и почек.
В 1909 году, протестировав 605 различных химикатов, Эрлих нашел один, который был достаточно эффективным и сравнительно безопасным. “Номер 606” (ароматическое соединение мышьяка) проявлял активность против возбудителя сифилиса. В 1910 году компания “Хехст”, с которой сотрудничал Эрлих, начала выпускать этот препарат под названием сальварсан. По сравнению с пыткой, которую представляло собой лечение парами ртути, новый метод был несоизмеримо гуманнее. Несмотря на токсическое побочное действие и отсутствие улучшения состояния некоторых пациентов даже после нескольких курсов лечения, применение сальварсана в значительной степени сократило распространение сифилиса. Компании этот препарат принес колоссальную прибыль, которая была использована на создание новых лекарств.
После получения сальварсана химики занялись поиском новых “волшебных пуль” среди тысяч веществ, проверяя их воздействие на болезнетворные микроорганизмы. Затем структуру исследуемых веществ изменяли и вновь проводили тестирование. Успеха не было. Казалось, что метод, названный Эрлихом “химиотерапией”, не имеет будущего. И вот в начале 30-х годов врач Герхард Домагк, работавший в исследовательской группе компании “И. Г. Фарбениндустри”, решил использовать краситель пронтозил красный для лечения своей дочери, у которой была хроническая стрептококковая инфекция, полученная в результате банального укола иголкой. Домагк проводил эксперименты с этим красителем в лаборатории, и хотя это вещество не оказывало действия на бактерии, выращиваемые в культуре, оно подавляло стрептококковую инфекцию у лабораторных мышей. Домагк решил рискнуть и дал дочери дозу красителя. Ее выздоровление было быстрым и окончательным.
Сначала возникла гипотеза, что антибактериальные свойства пронтозила связаны с его способностью окрашивать клетки. Однако вскоре исследователи поняли, что антибактериальные свойства вещества никак не связаны с его окрашивающей способностью. В организме человека молекула пронтозила расщепляется с образованием сульфаниламидного соединения, и именно сульфаниламид обладает активностью антибиотика.
Вот почему пронтозил красный не работал в пробирке (invitro), но проявлял активность в организме (invivo). Выяснилось, что сульфаниламид эффективно побеждает не только стрептококковую инфекцию, но и другие болезни, такие как пневмония, скарлатина и гонорея. Узнав об антибактериальном действии сульфаниламида, химики быстро начали синтезировать родственные соединения в надежде на то, что небольшие модификации в структуре молекулы позволят повысить эффективность препарата и ослабят нежелательное побочное действие. Очень важно было узнать, что активным веществом является не пронтозил красный. Как видно из формулы, пронтозил — более сложное вещество, чем сульфаниламид, и его труднее синтезировать и модифицировать.