Ваша жизнь в ваших руках. Как понять, победить и предотвратить рак груди и яичников

Плант Джейн

Развитие рака из отдельной поврежденной клетки, которую некоторые ученые считают стволовой, ее превращение в группу поврежденных клеток, в неагрессивный рак и, наконец, в крайне агрессивный связывается с постоянным накоплением мутаций. Клетки развитого рака обычно имеют множество генетических изменений и хромосомных перестановок, хотя последние считаются результатом, а не причиной злокачественности. Число мутаций, требующихся для развития рака, зависит от его типа.

С момента первого издания этой книги наука прошла долгий путь к более качественному пониманию генов роста, генов запрета роста и генов починки, которые порождают рак, если начинают работать неправильно. Гены роста, или протоонкогены, кодируют в клетках белки нормального роста, передающие сигналы в ядро (центр

контроля клетки), стимулируя рост в ответ на белки и другие вещества в межклеточной жидкости. Сигнальный процесс состоит из серии шагов, которые начинаются в клеточной мембране, переходят к группе белков-посредников в клеточной цитоплазме и завершаются активацией факторов в клеточном ядре, помогая провести его через цикл роста и размножения (рис. 2.1). Ненормальный рост популяции раковых клеток возникает из-за чрезмерной активности на одном или нескольких этих этапов⁴. Интересно, что схема поведения раковых клеток в книге Вулфа «Основная и системная патология», главном учебнике студентов-медиков Великобритании, показывает значительное увеличение факторов роста в межклеточной жидкости.

Активизация протоонкогена для превращения в онкоген происходит несколькими способами: изменением ДНК в определенном месте хромосомы, увеличением числа нормальных протоонкогенов в клетке или вирусным вторжением⁵. Есть несколько генов «роста», которые при повреждении становятся онкогенами рака молочной железы и яичников. Один из них, ERBB2, кодирует белок эпидермального роста и связан с раком яичников и другими видами рака. С раком молочной железы связаны FGF3, кодирующий фактор роста фибробластов; МУС, кодирующий фактор, включенный в активизацию роста в клеточном ядре и имеющий отношение к раку яичников и толстого кишечника; и ROS1, кодирующий белки инсулиновых рецепторов в клеточной мембране. Местоположение протоонкогенов в конкретных участках конкретных хромосом определено в рамках проекта расшифровки генома человека.

В нормальных клетках гены-супрессоры опухоли подавляют неконтролируемое разрастание раковых клеток, но в случае мутации могут прекратить работу. BRCA-1 и BRCA-2 – важные примеры генов-супрессоров, которые, мутировав, повышают риск рака яичников и молочной железы. После первого издания этой книги о поведении генов BRCA стало известно гораздо больше. Об одном только гене BRCA-1 написано более двух тысяч статей в журналах с профессиональной экспертизой. Ученые узнали, что в своей нормальной, не мутировавшей форме этот ген оберегает ДНК от повреждения свободными радикалами, радиацией и другими вредными веществами. Белок BRCA-1 действует как сантехник, заделывая появляющиеся в геноме прорывы. Он физически связывается с поврежденной ДНК и посылает другие молекулы, чтобы собрать для нее нечто вроде аптечки. Ученые доказали, что отсутствие белка BRCA-1 не вызывает рак напрямую, но делает клетки более склонными к изменениям, которые могут привести к раку^6,7,8. Предполагается, что белок BRCA-1 работает через межклеточную жидкость и взаимодействует с окружающими клетками, ограждая их от рака⁹.

В семьях с наследственным раком молочной железы найдено больше ста изменений в каждом из двух генов BRCA. Есть свидетельства связи этих мутаций с этносом. Три изменения генов, обнаруженных в семьях евреев ашкенази, позже в необычно высоком количестве были найдены в общей еврейской популяции^10,11. Женщины, несущие одно из трех изменений, к семидесяти годам имели в среднем 56 % вероятности рака молочной железы по сравнению с 13 % вероятности у популяции США без мутировавшего гена.

Ген р53, часто относимый к генам-супрессорам опухоли, действует в клеточном ядре, запуская починку либо апоптоз. Повреждение гена р53, производящего белок, способный останавливать весь клеточный цикл, а значит, и цикл деления, пока повреждение ДНК не будет исправлено или не запустится сигнал к самоубийству клетки, считается ключевым фактором в возникновении человеческого рака. Более половины всех видов рака имеют мутации в гене р53, а значит, белок р53 в них не действует. Предполагается, что между 1955 и 1963 годами вирус SV40, разрушающий ген р53, загрязнил вакцины полиомиелита в США и, возможно, в других странах¹².

Ныне существуют новые генные методы лечения, при которых используются высокие концентрации гена р53. Они переносят ген в вирусе и вводятся прямиком в плотные опухоли, часто в сочетании с химиотерапией. Побочные эффекты такого лечения минимальны. Метод испытывается в Америке на поздних стадиях рака молочной железы и в Китае для лечения нескольких видов рака – утверждается, что с большим успехом. Гендицин, лекарство, разработанное китайскими учеными, гораздо дешевле, чем последние западные препараты. К сожалению, не все раки имеют дефективный ген р53, и даже те, что имеют, не всегда поддаются лечению.

Рис. 2.1. Сигналы роста и запрета на рост в нормальных клетках

От повреждения днк к болезни

В развитии рака существует три основные, стадии (рис. 2.2). На начальной стадии нормальная клетка входит в предраковое состояние, реагируя на агентов, разрушающих ДНК. Некоторые раки запускаются унаследованными клетками, которые уже повреждены, но в большинстве случаев повреждение вызвано факторами нашего образа жизни или состоянием окружающей среды.

За начальной следует стадия развития, когда в результате повреждения ДНК и клеточного деления первоначальная клетка превращается в популяцию предраковых. Третья стадия – стадия пролиферации – включает в себя трансформацию предраковых клеток в популяцию раковых¹³.

У тела есть много механизмов и проверок для избавления от поврежденных клеток. То, что раковые клетки не просто выживают, но размножаются быстрее обычных, означает, что некий агент поддерживает и ускоряет их рост. В общем генезисе рака как заболевания крайне важны стадии развития и пролиферации.

Начальная стадия, или плохое начало

Из различных факторов, повреждающих ДНК, факторы окружающей среды и вредные вещества – например, табачный дым – рассматриваются в главе о факторах образа жизни. Вирусы также способны менять ДНК человеческих клеток, имея для этого самые разные механизмы. Они могут превращать нормальные гены роста в гены, стимулирующие бесконтрольный клеточный рост и деление, выращивающие раковые клетки (онкогены). Облучение, в том числе медицинского характера, может менять природу химических веществ в организме, влияя на ДНК и вызывая генетические мутации, переходящие к потомкам.

Некоторые источники радиации приводятся в главе «Так держать».

Рис. 2.2: Развитие и пролиферация части поврежденных клеток под влиянием факторов роста и гормонов. Взято из Greenwald, Р., Cancer Chemoprevention, vol. 324, 2002.

В повреждении ДНК важнейшую роль играют свободные радикалы. Свободные радикалы – это химические вещества, обладающие непарным электроном на внешней оболочке¹⁴. Они крайне реактивны и очень мало живут, поскольку взаимодействуют с любыми оказавшимися поблизости молекулами, в том числе с ДНК, белками, жирами и углеводами. Они атакуют ближайшие стабильные молекулы, «похищая» у них электроны. Теряя электрон, такая молекула сама становится свободным радикалом, запуская каскадную реакцию, приводящую к разрушению клетки. Хорошим примером свободного радикала можно назвать Си²⁺, который захватывает любой подвернувшийся электрон, чтобы стать Си⁺. Свободные радикалы возникают в клетках постоянно, в том числе как продукты нормального метаболизма¹⁵.