Яды и противоядия

Оксенгендлер Гдаль Иосифович

Антидоты как лечебные препараты

Еще в 1818 г. Орфила сформулировал четкие требования, которым должно удовлетворять противоядие. Он считал, что это название можно присвоить веществу, обладающему следующими свойствами: [68]

1) необходимо, чтобы его можно было принимать большими дозами без всякой опасности;

2) оно должно действовать на яд, будь то жидкий или твердый, при температуре человеческого тела или еще более низкой;

68

Цит. по: Лазарев Н. В. Основные принципы лечения острых лений. Л., 1944.

3) его действие должно быть быстрым;

4) оно должно связываться с ядом в среде желудочного, слизистого, содержащего желчь и других соков, которые могут содержаться в желудке;

5) наконец, действуя на яд, оно должно лишать его вредных свойств.

Эти положения в большой степени сохраняют свое значение и в настоящее время. Так, весьма современно звучит требование о необходимости быстрого действия противоядий и об устойчивости их по отношению к пищеварительным сокам. Однако не следует забывать, что во времена Орфила были известны только те антидоты,

которые непосредственно реагируют с ядами. Поэтому,. естественно, тогда не учитывались такие новые их свойства, как например способность воздействовать па определенные физиологические функции или защищать биологические структуры от токсического влияния.

Надо иметь в виду, что многие современные противоядия — сильнодействующие, а подчас и весьма токсичные синтетические препараты. Следовательно, применение их возможно только в определенных допустимых дозах, и тем из антидотов, которые при прочих равных условиях обладают большой терапевтической широтой, токсикологи отдают предпочтение. К сожалению, большинство быстродействующих современных антидотов разрушается в желудочно-кишечном тракте, что диктует необходимость вводить их в организм парентерально, т. е. посредством подкожных, внутримышечных и внутривенных инъекций, а также в виде вдыхаемого аэрозоля. Понятно, что данное обстоятельство затрудняет применение многих антидотов во внебольничной обстановке. Однако в последнее время созданы специальные приспособления в виде шприцев-тюбиков различных типов, с помощью которых можно вводить антидоты внутримышечно и подкожно в порядке само- и взаимопомощи на производстве и в домашних условиях. Вместе с тем химики-синтетики и токсикологи стремятся создать такие антидотные препараты, которые бы сохраняли свое фармакологическое действие при приеме внутрь. Одним из них является тарен — таблетированный антидот, используемый при интоксикациях фосфорорганическими ядами.

ГЛАВА 3

Нервный импульс, яды и противоядия

Все большее распространение получают теперь химические соединения, избирательно воздействующие на функции нервной системы. Это связано, во-первых, с постоянно увеличивающимися возможностями контакта современного человека с большим числом нейротоксических веществ в промышленности и сельском хозяйстве (препараты группы гидразина, ФОС, карбаматы и др.) и, во-вторых, с расширением диапазона применения средств предупреждения и лечения различных нервно-психических расстройств (транквилизаторы, антидепрессанты, наркотики, аналептики и др.). Достоверные научные данные дают основание объединить названные группы веществ одним общим фармакологическим свойством — способностью влиять на передачу нервного импульса. Наиболее демонстративно это иллюстрируется рассмотрением биохимических аспектов действия ФОС и соответствующих антидотов.

Фосфорорганические соединения

Синтезированные впервые в конце прошлого века ФОС привлекли к себе особенно пристальное внимание химиков и токсикологов с середины 30-х годов, когда их свойства более тщательно были исследованы из-за неожиданно обнаруженной высокой токсичности. Именно тогда в одной из лабораторий германской фирмы «И. Г. Фарбениндустри» под руководством Шрадера были синтезированы фосфорорганические инсектициды, проявлявшие биологическую активность в очень малых дозах. В дальнейшем в связи с подготовкой фашистской Германии к химической войне эта лаборатория переключилась на работы по созданию высокотоксичных ФОС, предназначенных для военных целей. Там были синтезированы такие известные отравляющие вещества из этого класса, как табун, зарин, зоман.

Распространение ФОС обусловлено прежде всего повсеместным их использованием в качестве ядохимикатов. Достаточно назвать в связи с этим такие инсектициды, как хлорофос, фосфамид, карбофос, октаметил. Возрастает и число фосфорорганических медикаментозных средств, используемых в невропатологии, офтальмологии, хирургии (армии, фосфакол, фосарбид и др.). Множество ФОС применяется в химической промышленности, в частности, в качестве исходных и промежуточных продуктов органического синтеза.

В нашей стране большие заслуги в синтезе и разработке способов применения ФОС, имеющих народнохозяйственное значение, принадлежат казанской школе химиков-органиков, возглавляемой академиком Б. А. Арбузовым. Обширные исследования были проведены этими учеными в области превращения эфиров кислот трехвалентного фосфора в эфиры фосфоновых кислот. Советскими и зарубежными исследователями были раскрыты и многие другие химические свойства этих веществ. Однако, как справедливо отмечает Франке (ГДР), «развитие химии ФОС отнюдь не завершено. Среди этих соединений можно ожидать появления еще более токсичных веществ. Большие возможности комбинаций, заметное изменение свойств при небольших изменениях строения создают богатое поле деятельности для химиков, фармацевтов, врачей, биологов, физиологов и др.». [69]

69

Франке З. Химия отравляющих веществ/ Пер. с пом. под ред. И. Л. Кнунянца и Р. Н. Стерлина. М.: Химия, 1973, с. 248.

По своему химическому строению ФОС представляют собою эфиры кислот пятивалентного фосфора (фосфорной, тнофосфорной, фосфоновой и др.). Их общий вид хорошо иллюстрируется следующей структурной формулой:

где P — атом фосфора, R₁ и R₂, как правило, органические радикалы, а X — галоген (Cl, F), или CN-гpуппa, или производное бензола (например, нитрофенол).

Будучи в основном малолетучими жидкостями, ФОС способны проникать во внутренние среды организма через неповрежденную кожу и слизистые оболочки вследствие высокой липидотропности. Источником отравлений могут быть зараженная пища и вода, а также воздух, содержащий пары и аэрозоли ФОС. Однако картина отравления мало зависит от путей поступления ФОС в организм и в основном сводится к нарушениям функции цейтральной нервной системы, а также мышечной, дыхательной, сердечно-сосудистой систем, желудочно-кишечного тракта и органа зрения. У тяжело отравленного быстро появляется беспокойство, чувство страха, возбуждение, судороги. Эти симптомы развиваются на фона приступов удушья и кашля из-за спазма бронхов и обильного выделения секрета бронхиальных желез. Появляются боли в области сердца, расстраивается его ритм, подъем кровяного давления сменяется падением. Возникают боли в животе, спазмируется кишечник, наблюдается понос. Очень характерны изменения со стороны глаз: резко суживается зрачок,

появляется слезотечение, нарушается функция зрения, особенно аккомодация, т. е. способность настраивать глаз на ближнее или дальнее видение. При попадании в организм смертельных доз ФОС и несвоевременном или нерациональном лечении быстро развивается обморочное состояние, наступает паралич дыхательного центра, что и является чаще всего непосредственной причиной гибели отравленных.

Холиеэстераза и ацетилхолин

Согласно существующим представлениям, в основе механизма действия ФОС лежит избирательное торможение ими фермента ацетилхолинэстеразы, или просто холинэстеразы, которая катализирует гидролиз ацетилхолина-химического передатчика (медиатора) нервного возбуждения. Различают 2 типа холинэстеразы: истинную, содержащуюся преимущественно в тканях нервной системы, в скелетной мускулатуре, а также в эритроцитах, и ложную, содержащуюся главным образом в плазме крови, печени и некоторых других органах. Собственно ацетилхолинэстеразой является истинная, или специфическая, холинэстераза, так как только она гидролизует названный медиатор. И именно ее в дальнейшем мы будем обозначать термином «холинэстераза». Поскольку фермент и медиатор являются необходимыми химическими компонентами передачи нервных импульсов в синапсах — контактах между двумя нейронами или окончаниями нейрона и рецепторной клеткой, следует более подробно остановиться на их биохимической роли.

Ацетилхолин синтезируется из спирта холина и ацетилкоэнзима А [70] под влиянием фермента холинацетилазы в митохондриях нервных клеток и накапливается в окончаниях их отростков в виде пузырьков диаметром около 50 нм. Предполагается, что каждый такой пузырек содержит несколько тысяч молекул ацетилхолина. При этом в настоящее время принято различать ацетилхолин, готовый к секреции и расположенный в непосредственной близости от активной зоны, и ацетилхолин вне активной зоны, находящийся в состоянии равновесия с первым и не готовый к выделению в сипаптическую щель. Кроме того, имеется еще так называемый стабильный фонд ацетилхолина (до 15%), не освобождающегося даже в условиях блокады его синтеза. [71] Под воздействием нервного возбуждения и ионов Са²⁺ молекулы ацетилхолина переходят в синаптическую щель — пространство шириною 20–50 нм, отделяющее окончание нервного волокна (пресинаптическую мембрану) от иннервируемой клетки. На поверхности последней расположена постсинаптическая мембрана с холинорецепторами — специфическими белковыми структурами, способными взаимодействовать с ацетилхолином. Воздействие медиатора на холинорецептор приводит к деполяризации (снижению заряда), временному изменению проницаемости постсинаптической мембраны для положительно заряженных ионов Na⁺ и проникновению их внутрь клетки, что в свою очередь выравнивает потенциал напряжения на ее поверхности (оболочке). [72] Это дает начало новому импульсу в нейроне следующей ступени или вызывает деятельность клеток того или иного органа: мышцы, железы и др. (рис 5). Фармакологические исследования выявили существенную разницу в свойствах холинорецепторов различных синапсов. Рецепторы одной группы, проявляющие избирательную чувствительность к мускарину (яду гриба мухомора), названы мускариночувствительными, или М-холинорецепторами; они представлены главным образом в гладких мышцах глаз, бронхов, желудочно-кишечного тракта, в клетках потовых и пищеварительных желез, в сердечной мышце. Холинорецепторы второй группы возбуждаются малыми дозами никотина и поэтому названы никотино-чувствительными, или Н-холинорецепторами. К ним относятся рецепторы вегетативных ганглиев, скелетных мышц, мозгового слоя надпочечниковых желез, центральной нервной системы.

70

Ацетилкоэнзим А — соединенно уксусной кислоты с нуклеотпи дом, включающим несколько аминокислот и активную SН-группу. Отщепляя ацетат, идущий на построение молекулы ацотилхолина, он превращается в коэнзим А.

71

Глебов Р. Н., Примаковский Г. Н, Функциональная биохимия синапсов. М.: Медицина, 1978.

72

Согласно установившейся точке зрения, возникновение разности потенциалов между наружной и внутренней сторонами поверхностного сдоя клетки обусловлено неравномерным распределением ионов Na⁺ и К⁺ по обе стороны клеточной мембраны. При этом компенсирующий поток ионов К⁺, направленный в обратную сторону при воздействии медиатора на постсинантическую мембрану, несколько запаздывает, что приводит на короткое время к обеднению внешней поверхности клетки положительными ионами.

^{Рис. 5. Основные структурные элементы и схема функционирования холинергического синапса (Голиков, Фишзон-Рысс, 1978). 1 — синаптические пузырьки; 2 — пресинаптические центры связывания ацетилхолина; 3 — синаптическая щель; 4 — миелиновая оболочка; 5 — митохондрии; 6 — шванновские клетки; ХР — холинорецептор; АХ — ацетил-холин; АХЭ — ацетилхолинэстераза; ХА — холинацетилаза}

Молекулы ацетилхолина, выполнившие свою медиаторную функцию, должны быть немедленно инактивированы, в противном случае будет нарушена дискретность в проведении нервного импульса и проявится избыточная функция холинорецептора. Именно это осуществляет холинэстераза, мгновенно гидролизующая ацетилхолин. Каталитическая активность холинэстеразы превышает почти все известные ферменты: по разным данным, время расщепления одной молекулы ацетилхолина составляет около одной миллисекунды, что соизмеримо со скоростью передачи нервного импульса. Осуществление столь мощного каталитического эффекта обеспечивается наличием в молекуле холинэстеразы определенных участков (активных центров), обладающих исключительно хорошо выраженной реакционной способностью по отношению к ацетилхолину. [73] Будучи простым белком (протеином), состоящим только из одних аминокислот, молекула холинэстеразы, как теперь выяснено, исходя из ее молекулярной массы, содержит от 30 до 50 таких активных центров.

73

Розенгарт В. И. Холинэстеразы. Функциональная роль и клиническое значение. — В кн.: Проблемы медицинской химии. М.: Медицина, 1973, с. 66–104.