За кровь и деньги

Варди Натан

Примерно в это же время компания Pharmacyclics представила в Чикаго на ежегодном собрании Американского общества клинической онкологии обновленные данные первой фазы исследования препарата PCI-32765. Теперь они показали, что у восьми из первых тринадцати пациентов с ХЛЛ, участвовавших в исследовании, наступила частичная ремиссия. После представления данных компания Pharmacyclics устроила ужин для врачей и инвесторов. Джон Берд обязательно пришел на прием и впервые встретился там с Ротбаумом.

Когда все расселись за круглыми столами, чтобы поужинать, Ахмед Хамди начал выступать с докладом о клинической программе PCI-32765. По ходу выступления некоторые инвесторы интересовались у Хамди, почему компания Pharmacyclics не увеличила суточную

дозу препарата, испытываемую на пациентах, до достижения максимально переносимой дозы - максимальной дозы препарата, не вызывающей неприятных побочных эффектов. Они задавались вопросом, почему компания Pharmacyclics не пытается найти идеальное терапевтическое окно, которое обеспечит наибольшую эффективность при минимальной токсичности. Может быть, Pharmacyclics оставляет часть эффективности препарата на потом? Препарат мог бы быть еще лучше, если бы его вводили в большем количестве. Хамди утверждал, что в этом нет необходимости, поскольку низкие дозы достигли 90-процентного целевого ингибирования сигнала BTK и нет необходимости повышать уровень безопасности для пациентов. Ротбаум внимательно слушал. В частном порядке он уже высказывал Даггану ту же мысль. Ротбаум вступил в дискуссию и заявил, что с научной точки зрения компании имеет смысл найти максимально переносимую дозу.

Обстановка за ужином становилась все более напряженной. Дагган встал и спокойно подошел к столу Ротбаума. Он схватил Ротбаума за руку, сжал бицепс и сильно выкрутил ее. Затем Дагган наклонился к нему вплотную. "Мы рассматриваем это", - прошептал Дагган на ухо Ротбауму. "А теперь просто заткнись".

Глава 8.

Fired

В октябре 2010 года отчаявшийся и измученный Роберт Азопарди совершил короткую поездку с Лонг-Айленда в Верхний Ист-Сайд Манхэттена. В возрасте шестидесяти лет Азопарди должен был попасть на прием к Ричарду Фурману, онкологу, который руководил исследовательским центром хронического лимфоцитарного лейкоза в медицинском центре Weill Cornell. Эта встреча была последней надеждой Азопарди. После нескольких раундов химиотерапии его врач исчерпал все способы борьбы с ХЛЛ. Азопарди сказали, что жить ему осталось три месяца, и посоветовали готовиться к хоспису. В качестве последней надежды его направили в клинику Furman.

Жена Азопарди привезла его на инвалидной коляске в одну из смотровых комнат Фурмана. Увеличенные лимфатические узлы в спине Азопарди давили на седалищный нерв, заставляя его сгибаться от мучительной боли. Он не ходил уже несколько месяцев. Лимфатические узлы по обеим сторонам шеи и под мышками также сильно раздулись. На приеме Фурман сказал Азопарди, что он является кандидатом на участие в клинических испытаниях препарата PCI-32765. "Я не знаю, поможет ли это вам, - сказал Фурман. "Но попробовать стоит".

Примерно через четыре недели лечения Азопарди проснулся утром и не почувствовал привычной боли в ноге. На мгновение он подумал, не умер ли он.

После месяца приема препарата Азопарди вернулся на Манхэттен и сел ждать в смотровой комнате Фурмана. Когда Фурман вошел в комнату, Азопарди поднялся и встал прямо. "Привет, док", - сказал он. "Посмотрите на меня".

Улучшение состояния Азопарди было настолько значительным, что Фурман лично позвонил Ахмеду Хамди и рассказал ему об этом. Клиническая информация о пациентах, которым для сохранения конфиденциальности присваивается номер, заносится в электронную базу данных, но при этом постоянно ведутся переговоры между компаниями-спонсорами и учеными-врачами.

Фурман был не одинок. Хамди слышал подобные истории от врачей, разбросанных по всей стране. Он постоянно получал устные сообщения об уменьшении лимфатических узлов. Ракель Изуми слышала об одном пациенте, который начал получать помощь в хосписе еще до начала приема препарата. Он чувствовал себя настолько хорошо, что купил себе мотоцикл Harley-Davidson.

В Университете

штата Огайо, где Джон Берд неистово набирал пациентов для участия в исследовании фазы 2, у многих пациентов, принимавших ингибитор BTK компании Pharmacyclics, наблюдалось исчезновение увеличенных лимфатических узлов. Слухи о препарате распространялись в медицинских центрах, участвующих в исследовании, и новые пациенты с ХЛЛ спешили принять участие в исследовании. В офисе компании Pharmacyclics в Саннивейле на входе были вывешены оригами, посвященные каждому пациенту, ответившему на препарат.

Когда Берд и его команда начали принимать пациентов в клинике The James в Колумбусе (штат Огайо), они стали замечать отчетливую закономерность. Когда пациенты начинали ежедневно глотать таблетки, количество лейкоцитов в их крови возрастало, а лимфатические узлы уменьшались. Другие врачи-ученые, такие как Сьюзан О'Брайен в Хьюстоне, Ричард Фурман в Нью-Йорке и Джефф Шарман в Орегоне, наблюдали то же самое.

В первоначальном небольшом исследовании фазы 1 пациенты прекращали прием препарата после четырех недель лечения и делали недельный перерыв. Во время недельного перерыва уровень лейкоцитов в крови снижался. Затем пациенты начинали новый четырехнедельный цикл приема препарата, после чего снова делали недельный перерыв. Уровень лейкоцитов в крови пациентов то повышался, то понижался, что соответствовало . Однако при проведении исследования фазы 2 пациенты с ХЛЛ больше не делали недельного перерыва. Но и без перерыва уровень лейкоцитов у большинства пациентов повышался и оставался повышенным. В Pharmacyclics Хамди и Изуми продолжали беспокоиться, что это плохой знак. Ведь по традиционным критериям ХЛЛ такой лимфоцитоз означал прогрессирование заболевания.

Берд, О'Брайен, Фурман и Шарман знали, что делали. Они серьезно относились к лимфоцитозу, но не хотели игнорировать и другие положительные признаки. Лимфатические узлы многих пациентов с ХЛЛ, принимавших препарат, бесспорно, уменьшались. Другие важные показатели, такие как количество тромбоцитов, нейтрофилов и гемоглобина, часто восстанавливались после опасно низких уровней. В мире, где доминируют данные и статистический анализ, опыт наблюдения и ощущения резкого уменьшения лимфатических узлов у пациентов имел значение. Пациенты, которые в конечном итоге принимали решение, хотели остаться на препарате, даже после того, как им сообщили о повышении уровня лимфоцитов. Для них все было просто. Они чувствовали себя намного лучше.

В своем офисе в Саннивейле Ракель Изуми также продолжала пытаться понять, что происходит. Один ключевой показатель - количество лейкоцитов - шел в одном направлении, в то время как практически все остальные ключевые показатели - в другом. Она разделяла тот же страх, который Хамди высказал Шарману в самом начале. Может быть, препарат усугубляет болезнь? Согласно традиционным "критериям ответа", состояние пациентов улучшалось только в том случае, если их лимфатические узлы уменьшались, а количество лимфоцитов снижалось на 50%. Врачи, работающие на передовой, начали задумываться о том, что, возможно, нужны новые критерии. Может быть, достаточно увидеть уменьшение лимфатических узлов?

В декабре 2010 года команда Pharmacyclics отправилась в Орландо, где проходила ежегодная конференция ASH. Годом ранее в Новом Орлеане у компании был один простой постер по препарату PCI-32765. В этот раз на конференции препарат был представлен гораздо более широко: три тезиса для устного доклада и постер. Представители сообщества специалистов по раку крови обратили внимание на Pharmacyclics, и данные, опубликованные PCI-32765 в Орландо, хотя и были еще небольшими, еще больше их заинтриговали. Компания объединила на сайте информацию о сорока пяти пациентах с ХЛЛ, получавших ингибитор BTK в рамках первой фазы исследования и фазы 1B/2. Анализ показал, что у 80% пациентов, прошедших оценку, лимфатические узлы значительно уменьшились. С этой точки зрения лечение выглядит невероятно перспективным.