Заболевания крови
Шрифт:
Фактор VIII – многокомпонентная система, состоящая из нескольких субъединиц, участвующих в формировании его коагуляционной активности (VIII : С) и в тромбоцитарно-сосудистом взаимодействии (фактор Виллебранда VIII : FW). Эти субъединицы отличаются разной стабильностью, гетерогенны по генетическому контролю и антигенным свойствам.
Противосвертывающие механизмы
Противосвертывающие механизмы играют ведущую роль в поддержании жидкого состояния крови и в ограничении процесса тромбообразования. Однако они изучены значительно меньше, чем процесс свертывания крови, в связи с чем вопросы функции и физиологической регуляции антикоагулянтного звена системы гемостаза во многом остаются дискуссионными.
Все образующиеся в организме
1) существующие или синтезируемые самостоятельно, возникающие независимо от свертывания крови, фибринолиза или активации других ферментных систем;
2) образующиеся в процессе протеолиза – свертывания крови, фибринолиза. Химически антикоагулянты относятся к разным группам веществ – белкам, пептидам, липидам, мукополисахаридам.
Физиологические антикоагулянты, образующиеся независимо от протеолиза. К ним относятся белковые и фосфолипидные ингибиторы начальной фазы свертывания крови, из которых наиболее активен и физиологически важен относящийся к 2– глобулинам ингибитор фактора XIа. Слабее действует на начальные фазы свертывания липидный антикоагулянт.
Из всех предшествующих антикоагулянтов наиболее активен, универсален по действию и важен для поддержания жидкого состояния крови антитромбин III (AT III). Этот белок, содержащийся в плазме в количестве около 0,3–0,42 г/л, или 3,0–4,7 ммоль/л, инактивирует не только тромбин, но и все другие активированные ферментные факторы свертывания: ХIIа, XIa, IXa, Ха. Он же является плазменным кофактором гепарина – без AT III гепарин почти совершенно не оказывает антикоагулянтного действия. Дефицит AT III, наследственный или вторичный (симптоматический), закономерно приводит к развитию тяжелейшего, часто несовместимого с жизнью тромбоэмболического синдрома. Дефицит всех других предшествующих физиологических антикоагулянтов по раздельности либо в совокупности не создает подобных критических ситуаций. Все вышеперечисленные данные закрепили за AT III репутацию главного ингибитора и модулятора системы свертывания крови. Местом синтеза AT III долгое время считали печень, однако исследования последних лет, в том числе выполненные на клеточных культурах иммунологическими методами, показали, что этот антикоагулянт продуцируется сосудистым эндотелием. Все факторы свертывания AT III инактивирует, образуя с ними эквимолярные комплексные соединения. Гепарин, соединяясь с AT III, резко ускоряет это взаимодействие и фиксирует антикоагулянт на поверхности эндотелиальных клеток, чем повышается тромбоустойчивость внутренней стенки сосудов.
Альфа2– макроглобулин является слабым ингибитором тромбина, действие которого становится ощутимым лишь при депрессии AT III. На долю этого антикоагулянта приходится, по разным авторам, от 4 до 21% антитромбиновой активности дефибринированной плазмы. Несколько больше роль 2– макроглобулина в связывании плазмина, но и в этом случае его действие становится ощутимым после удаления быстродействующего антиплазмина. В отличие от AT III он из всех активированных факторов свертывания взаимодействует только с тромбином. Наследственный дефицит 2– макроглобулина не сопровождается ни сколько-нибудь заметной тромбогенностью, ни существенными сдвигами в свертывающей системе крови, что говорит о его весьма ограниченном значении в регуляции гемостатического потенциала крови.
Более выражено ингибирующее действие на тромбин и другие активированные факторы свертывания (IXa, XIa и ХПа) 1– антитрипсина и ингибитора 1 компонента комплемента. Однако и при их дефиците не наблюдается значительных нарушений гемостаза, что, очевидно, связано с одинаково выраженным ослаблением инактивации как свертывания крови, так и фибринолиза, вследствие чего сохраняется динамическое равновесие между этими системами.
Антикоагулянты, образующиеся в процессе свертывания крови и фибринолиза. Многие прокоагулянты и их метаболиты в процессе свертывания крови и фибринолиза приобретают антикоагулянтные свойства. Так, фибрин адсорбирует и инактивирует образующийся при свертывании тромбин, вследствие чего фибрин обозначается как антитромбин I. Эта инактивация настолько велика, что в сыворотке, как известно, остаются ничтожно малые количества тромбина. Имеются указания, что фибринопептиды, отщепляемые от фибриногена тромбином, также обладают антикоагулянтным действием.
Самоторможение наблюдается и на других этапах свертывания. Так, тромбин действует ферментативно на протромбин, отщепляя от него ингибитор фактора Ха; фактор Va после участия в свертывании начинает тормозить превращение протромбина в тромбин, а фактор ХIа после взаимодействия с фактором XII начинает тормозить его дальнейшую активацию. Мощные антикоагулянты, обладающие антитромбиновым и антиполимеразным действием, образуются в процессе фибринолиза.
Все вышеперечисленные данные в очередной раз свидетельствуют о том, что в свертывающей системе крови на всех этапах каскада действуют силы самоограничения процесса, одни и те же факторы могут выступать вначале как коагулянты, а затем – как антикоагулянты.
Схема 2 Система свертывания крови
Фибринолитическая (плазминовая) система
Ферментная система, обеспечивающая растворение фибрина в кровяном русле, получила название фибринолитической, или плазминовой, системы. Это растворение осуществляется основным компонентом указанной системы – фибринолизином (или плазмином), который в плазме содержится в виде профермента (плазминогена) в концентрации около 20,6 + 3,6 мг%. Как в плазме, так и в тканях плазминоген содержится в виде двух или более молекулярных форм, отличающихся друг от друга способами выделения, особенностями активации и инактивации. Каждая из двух основных форм состоит из нескольких молекулярных подформ:
1) нативный плазминоген с NH2– терминальной глютаминовой кислотой – «глю-плазминоген»;
2) подвергшийся ограниченному протеолизу плазминоген с NH2– терминальным лизином, валином или метионином – «лиз-плазминоген». Лиз-плазминоген в 10–20 раз быстрее трансформируется активаторами в плазмин, имеет значительно более выраженное, чем глю-плазминоген, сродство к фибрину и значительно быстрее последнего метаболизируется – его Т1/2 в циркуляции около 0,8 суток, а глю-плазминогена – 1,24 ± 0,29 суток. По механизму протеолитического действия плазмин наиболее близок к трипсину.
После активации плазминоген быстро исчезает из кровотока – блокируется антиплазминами и удаляется. Вслед за введением больших доз стрептокиназы или урокиназы уровень плазминогена в крови снижается до нуля, но затем в течение 12–28 ч восстанавливается, если прекращена его дальнейшая активация.
Эта способность активаторов фибринолиза быстро истощать запасы плазминогена в крови и на время оставлять больного без ферментативного фибринолиза важна для клиники и должна учитываться при лечении тромбозов и синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.
Существующие в организме механизмы активации плазминогена весьма разнообразны, но, подобно механизмам свертывания крови, они также могут быть подразделены на две основные группы – с внутренней и внешней активацией.
Ведущий внутренний механизм запускается теми же факторами, какие инициируют свертывание крови, а именно фактором ХIIа, который, взаимодействуя с прекалликреином и высокомолекулярным кининогеном плазмы (ВМК), активирует плазминоген. Такой путь фибринолиза – базисный, обеспечивающий активацию плазминовой системы не вслед за свертыванием крови, а одновременно с ним. Он функционирует по «замкнутому циклу», поскольку образующиеся первые порции калликреина и плазмина вызывают протеолиз фактора XII, отцепляя фрагменты, под действием которых нарастает изменение прекалликреина в калликреин. Такая интенсивная самоактивация приводит к тому, что ХIIа-калликреин-зависимый фибринолиз при интенсивном внутрисосудистом свертывании крови истощается быстро, раньше других механизмов фибринолиза.