Биохимия старения
Шрифт:
Изменения в различных видах активности организма (рост и другие функции), начинающиеся в эмбриональной стадии и продолжающиеся до самой смерти, напоминают движение копья, брошенного вверх под углом 45°. Сначала оно летит быстро, затем его полет постепенно замедляется, оно достигает "плато" и снижается, причем по мере приближения к земле скорость его падения увеличивается благодаря силе тяжести. Аналогичным образом быстро увеличивается рост и развиваются другие функции человеческого эмбриона; это продолжается после рождения примерно до 16 лет, затем развитие функций начинает замедляться и выходит на плато к 20 годам. До 30–35 лет никаких заметных изменений функций не обнаруживается, но с наступлением этого возраста некоторые функции начинают нарушаться, и скорость этого процесса с возрастом увеличивается. Так, в возрасте 60–70 лет скорость снижения всех функций выше, чем между 50 и 60 годами. Уменьшение общей активности ускоряется с возрастом благодаря эффектам накопления нарушений функций различных органов или клеток в ранние периоды. Следовательно, с того момента, как появляются эти нарушения, начавшийся процесс постепенно ускоряется, т. е. развивается по экспоненциальному закону. Это характерно для эффектов накопления разрушающих изменений в ранние периоды жизни. Однако остается неизвестным, в какой момент начинаются нарушения функций каждого отдельного органа. Эти нарушения для разных органов различны; они различаются по скорости и величине для индивидуумов одного и того же вида даже в совершенно одинаковых внешних условиях, не говоря уже о разных.
Именно в период старения уменьшается приспособляемость к внешним и внутренним стрессам, разрушается механизм гомеостаза и увеличивается подверженность болезням. Смерть наступает в какой-либо момент этого периода не потому, что все функции уменьшились до нулевого уровня, а потому, что одно или несколько заболеваний или стрессов в течение этого периода действуют на тот или иной орган(ы) настолько глубоко, что его (их) восстановление становится невозможным.
События, которые происходят в период развития, более или менее определены, и время их протекания зафиксировано, как, например, момент образования гаструлы, появления сомитов, рождения, наступления половой зрелости. Все процессы, протекающие в период развития, важны — все они прошли сито естественного отбора. Они способствуют формированию организмов, способных к активному воспроизведению; следовательно, эти процессы необходимы для сохранения видов. В период развития происходит также гибель некоторых клеток. Например, установлена локальная гибель клеток в зачатках конечностей куриных эмбрионов, в проксимальных концах крыльев насекомых, хвоста головастиков, пронефроса и мезонефроса у высших позвоночных. Это важно для формирования специфических органов, необходимых для правильного функционирования организма. Гибель клеток, происходящая в период развития, особенно перед наступлением половой зрелости, не означает, что организм стареет, в то время как происходит его развитие, поскольку гибель этих клеток ведет к возникновению активного, сильного и способного к воспроизведению, а не дряхлого организма. Следовательно, высказываемое иногда предположение о том, что старение начинается уже в стадии эмбриона, по-видимому, неверно, так как гибель клеток, необходимая для формирования и эффективного функционирования какого-либо органа, не может быть одновременно причиной старения этого органа или всего организма. Имеет ли гибель клеток в период старения и в период развития одну и ту же причину — неизвестно.
Гибель клеток, которая наблюдается после того, как органы полностью сформировались и стали функционировать, можно принять за признак старения данного органа, как, например, в случае гибели нейронов и клеток сердечной или скелетных мышц после наступления половой зрелости. У человека эти клетки вскоре после рождения теряют способность к делению и таким образом становятся постмитотическими. Они начинают гибнуть после того, как заканчивается период развития, и новыми не заменяются. Следовательно, их гибель должна ухудшать функционирование органов, так что в этом случае гибель клеток можно рассматривать как признак старения. Что же тогда считается признаком старения органов, клетки которых остаются премитотическими, т. е. продолжают делиться на протяжении всей жизни, как это наблюдается у клеток эпителия кишечника, ретикулоэндотелиальной системы, кожи и печени? По окончании периода развития скорость деления клеток в этих органах уменьшается, их обновление замедляется, а продолжительность клеточного цикла возрастает. Это и можно считать признаком старения, поскольку более медленное обновление клеток может приводить к сохранению в органе старых клеток в течение более длительного времени и к ухудшению функционирования этих органов. Гибель постмитотических клеток, таких, как нейроны и клетки мышц, и замедление клеточного цикла у премитотических клеток, таких, как клетки эпителия и ретикулоэндотелиальной системы, могут быть вызваны совершенно разными причинами, но и то и другое должно ухудшать функционирование органов и, следовательно, приводить к старению.
Так как одной из важнейших целей изучения процесса старения является приобретение знаний, которые могут принести пользу человеку, ниже мы кратко рассмотрим изменения, происходящие в различных органах человека по окончании репродуктивного периода.
Как правило, после 50 лет у человека возникают внешние, видимые признаки старения кожи. Появляются рубцы, пигментные пятна, бородавки и родинки. Всем известным признаком являются морщины, которые образуются из-за потери подкожного жира. Другие характерные признаки, определяемые генетическими факторами, — это выпадение и поседение волос на голове. Преждевременное выпадение или поседение волос наблюдается у тех людей, родителям которых также свойственна эта особенность. Уменьшается число клеток и потовых желез, что делает кожу более тонкой и шершавой. Происходят структурные изменения коллагена кожи, приводящие к уменьшению ее эластичности и увеличению хрупкости (гл. 4).
Наблюдаются изменения и в системе пищеварения, к ним относятся потеря зубов из-за дегенерации тканей, поддерживающих зубы, и уменьшение секреции пищеварительных соков; печень уменьшается в размерах, и часто возникает цирроз; увеличивается число дивертикулов в толстом кишечнике.
В сердечно-сосудистой системе уменьшается пропускная способность сердца, а давление крови из-за уменьшения эластичности кровеносных сосудов повышается, так как коллаген в этих органах претерпевает структурные изменения. На стенках кровеносных сосудов откладываются холестерин и соединения кальция. Возникает атеросклероз и возрастает частота появления тромбов.
Нарушаются функции почек. Главным образом уменьшаются поток крови, гломерулярная фильтрация и реабсорбция необходимых веществ через стенки канальцев. Скорость потока крови и гломерулярная фильтрация сильно зависят от гормонов. Таким образом, функциональные нарушения в почках связаны с изменениями в сердечно-сосудистой и эндокринной системах (рис. 1.1).
Скорость возникновения функциональных расстройств в дыхательной системе — одна из самых высоких. Возможно, причиной является наибольшая подверженность этой системы действию загрязнений окружающей среды. С наибольшей скоростью уменьшается жизненная емкость легких (максимальный объем воздуха, который можно набрать в легкие или выдохнуть; рис. 1.2). Уменьшается также скорость дыхания, что снижает поступление кислорода в ткани и клетки.
Рис. 1.2. Уменьшение с возрастом жизненной емкости легких у женщин (А) и у мужчин (Б) [5]
Нарушения в мышечной системе, особенно в сердечных и скелетных мышцах, проявляются в уменьшении общей активности организма. Уменьшаются время сокращения мышцы, величина и частота сокращений. Помимо других факторов, это может быть обусловлено постепенной потерей клеток, постмитотических по своей природе. Мышцы становятся расслабленными и вялыми. Погибшие клетки заменяются коллагеном.
В период развития и при достижении индивидуумом половой зрелости важную роль играет эндокринная система. За правильный рост ответственны гормон роста, тироксин, паратгормон и кальцитонин. Пептидные гормоны гипофиза и стероидные гормоны гонад участвуют в функции воспроизведения. Некоторые гормоны ответственны за общий метаболизм и гомеостатический контроль различных функций. Гормоны синтезируются в специфических эндокринных органах, но действуют на клетки-мишени или на органы, находящиеся где-либо в другом месте организма. Их действие опосредуется рецепторами. Изменения в синтезе или транспорте гормонов или в синтезе рецепторов влияют на действие гормонов. С возрастом уменьшается не только содержание некоторых гормонов, но также и ответ некоторых тканей-мишеней на действие специфических гормонов. Например, в пожилом возрасте уменьшается выход жирных кислот из жировой ткани при действии адреналина и ослабевает индукция ферментов гормонами (гл. 5), т. е. нарушается регуляторная роль некоторых гормонов.
Иммунная система также повреждается, доказательством чего служит повышенная в пожилом возрасте восприимчивость к болезням. Резистентность к заболеваниям обусловлена функционированием в иммунной системе лимфоцитов. За гуморальный иммунитет ответственны иммунокомпетентные В-лимфоциты, образующиеся в костном мозге и вырабатывающие иммуноглобулины, или антитела, специфичные по отношению к определенным экзогенным веществам, или антигенам. Т-лимфоциты, вырабатывающиеся в тимусе, ответственны за клеточный иммунитет, например за отторжение трансплантатов. В пожилом возрасте функции Т-клеток нарушаются. Кроме того, увеличивается частота аутоиммунных заболеваний, когда иммунокомпетентные лимфоциты ошибочно принимают собственные клетки организма за чужие и синтезируют против них антитела, как это происходит при тиреоидите Хашимото, артрите и аддисоновой болезни (гл. 7).