Человек редактированный, или Биомедицина будущего
Шрифт:
НЕМНОГО ИСТОРИИ
Хочется немного остановиться на исследователях из второй французской группы. В нее входили два русских ученых — Александр Болотин и Алексей Сорокин, с которыми мне пришлось начинать карьеру в восьмидесятые годы, в бытность мою еще студентом Московского инженерно-физического института. Тогда мы встретились во Всесоюзном научно-исследовательском институте (ВНИИ) генетики и селекции промышленных микроорганизмов Главмикробиопрома СССР. Было такое ведомство, которое, помимо разработки штаммов микроорганизмов для медицины, сельского хозяйства и пищевой промышленности, должно было в случае необходимости в кратчайшие сроки переориентировать биотехнологические производства на выпуск микроорганизмов для биологического оружия. Но мы во ВНИИ генетики занимались мирными исследованиями по генной инженерии
В лихие годы перестройки, когда ни генетика, ни медицина, ни питание не интересовали никого, все, кто мог, были увлечены растаскиванием имеющегося имущества, меньшая часть населения решила продолжить свою профессиональную деятельность, но там, где она востребована. Тогда много талантливых ученых покинули СССР для научной работы в странах Европы и Америки. Александр и Алексей работали в одной лаборатории ВНИИ генетики, и сначала Алексей уехал во Францию, чуть позже к нему присоединился Александр и еще несколько человек. После отъезда Саши Болотина я увиделся с ним в Новосибирске на конференции «Фундаментальные науки — медицине» в 2007 году. Мы встретились, как будто вчера расстались, и отлично провели время, засиживаясь чуть ли не до утра за разговорами. Александр тогда докладывал о новых открытиях в области CRISPR, а я, к своему сожалению, в то время совершенно не оценил важность этого открытия. У меня были свои интересы и увлечения: генная терапия, стволовые клетки человека; мне казалось, что это очень далеко от бактерий и бактериофагов.
Казус компании Danone
Одной из компаний, давно применявших вирусы бактерий, является всем известная Danone, которая снабжает нас творожками и йогуртами под этим же торговым названием. Она активно использует бактериофаги в молочной продукции. Это делается для того, чтобы продукция, которую мы покупаем в магазине, была строго стандартизирована и сертифицирована. Любой творожок должен пройти правильный путь молочно-кислого брожения, и йогурты должны содержать только правильные микроорганизмы, чтобы получить определенный вкус. Во всех магазинах всех стран и городов продукция компании Danone не должна отличаться по качеству ни сегодня, ни завтра. Стандарт!
НЕТ В МИРЕ СОВЕРШЕНСТВА
Но представьте себе, что вы вылили ведро закваски в чан с пятьюдесятью тоннами молока. Перед тем как разлить продукт по баночкам и пустить на конвейерную упаковку, подходит дегустатор-биохимик и берет анализ. Проверяет — ба, это что ж такое? В свежем молочном продукте, кроме тех бактерий, которые были влиты в составе закваски, размножились еще какие-то! Продукт сброжен немножко по-другому, вкус чуть-чуть отличается от стандартного. Это плохо, ведь потребитель хочет, чтобы было так, как он привык. Мало того, могут измениться сроки хранения. А если йогурт скиснет раньше времени? А вдруг произойдет еще какая-нибудь неприятность, которую этот случайный попутный штамм бактерий может вызвать?
Увы, нет в мире совершенства. Иногда закваски чуть-чуть отклоняются от стандарта или молоко в чане может содержать небольшую долю случайно привнесенных бактерий. Это известная технологическая проблема.
Однако с проблемой попутных штаммов технологи научились бороться следующим образом. Специалисты выяснили, какие попутные, неправильные, ненужные нам бактерии появляются наиболее часто. И против них были найдены и выделены определенные бактериофаги, которые их убивали. При этом нужные микроорганизмы этими бактериофагами не инфицировались и чувствовали себя спокойно.
Вроде бы простое с технологической точки зрения производство, но какие там сложные взаимоотношения! Этот технологический процесс, который использовала компания Danone, отлично работал.
Но внезапно у Danone возникли серьезные проблемы. Работники компании обнаружили, что те бактериофаги, которые использовались в этом казалось бы стандартном технологическом процессе, перестали убивать ненужные бактерии. И творожки с йогуртами стали выходить скисшими, тухлыми, многие пошли в брак. Но почему?
Руководители Danone обратились за помощью к ученым. По случайности это исследование опять проводилось во Франции. Исследователи стали изучать бактерии Streptococcus thermophilus, которые наиболее часто используются для закваски, и устойчивость этого штамма к двум типам бактериофагов. Обнаружилось, что микроорганизм становится устойчив к фагу, если в его ДНК в район CRISPR попадает кусочек этого бактериофага и в бактерии активен ген Cas9. В 2007 году появилась работа, в которой было экспериментально показано, что наличие у бактерий кусочков вирусного генетического текста означает, что изучаемые бактерии были когда-то инфицированы этими вирусами и приобрели к ним иммунитет.
Прежде, до этого открытия, считалось, что адаптивный иммунитет присущ только высшим организмам, в том числе человеку. Благодаря его наличию, человек приспосабливается к окружающему миру в том смысле, что если он один раз встретился с некой инфекцией, то потом может стать к ней устойчивым. Многочисленные вакцины, которые, на наше счастье, снизили смертность от инфекционных заболеваний и тем самым увеличили среднюю продолжительность человеческой жизни лет на тридцать, как раз и связаны с адаптивным иммунитетом.
Как работает иммунитет
В отличие от бактерии, человек является многоклеточным организмом, в котором имеются различные ткани и есть системы органов, объединяющие различные ткани (опорно-двигательная, кровеносная и нервная системы), поэтому адаптивный иммунный ответ, функционирующий у человека, крайне сложен. Он основан на том, что распространение инфекции в сложно устроенном многоклеточном организме требует достаточно длительного времени — часов, а то и дней. Даже для вируса, который очень быстро распространяется по кровотоку, прохождение по кругу кровообращения все равно занимает пару десятков минут, а ведь ему еще надо проникнуть в клетки, которых в человеке 1014, чтобы инфицировать их.
Природа позаботилась о том, чтобы при попадании инфекции в организм он был всегда готов к ответу, стоял на страже своего здоровья. Происходит это так. Иммунной системой постоянно продуцируются различные варианты либо антител, либо клеток с распознающими рецепторами, которые путешествуют по нашему телу. Их вариантов существует множество, ведь неизвестно, с каким патогеном произойдет встреча, и они должны быть «заготовлены» чуть ли не на любой случай.
А дальше две возможности. Если за цикл путешествия по организму антитело или клетка с распознающим рецептором не встретили партнера по взаимодействию (бактерию, вирус или еще какого-нибудь врага), то они потом уничтожаются самим организмом, погибает клетка, продуцирующая данный вариант антитела или распознающего рецептора. Но если один из этих стражей встретил свою мишень, к которой он подходит, как ключ к замку, то клетка, которая произвела данное антитело или распознающий рецептор, не погибает, а начинает пролиферировать, то есть активно размножаться, чтобы своими «ключами» уничтожать все эти «замки».
Этот процесс, в котором осуществляется сложное клеточно-белковое взаимодействие, происходит постоянно. Беспрестанно генерируются миллионы B-лимфоцитов, вырабатывающих всевозможные антитела, и T-лимфоцитов, которые продуцируют клеточные рецепторы, распознающие чужеродные молекулы. Эти миллионы наших защитников все время погибают; только единицы из них, если человек инфицирован, встречаются со своими «половинками», «мишенями», которых они распознали. Таким образом, наш многоклеточный организм позволяет себе иметь ненужные в данный момент молекулы и клетки, которые массово производятся и уничтожаются при неиспользовании. Но бактерия — это всего одна клетка, все происходит на одной крохотной площадке. Обязанность бактерии — делиться каждые двадцать минут; как, например, это делает Esherichia coli, кишечная палочка — у нее не хватит энергии на то, что запросто делает многоклеточный организм, кидающий в себя ежедневно два килограмма пищи. У бактерии должны быть более простые и быстрые варианты защиты от той или иной внешней инфекции, в частности от бактериофагов.
Дальнейшие исследования детально объяснили, каким образом функционирует адаптивный иммунитет бактерии. Оказалось, что он, как и у человека, изначально работает случайным образом. К примеру, в бактериальную клетку проникает чужеродная ДНК бактериофага или плазмиды. Единственное, чем может бактериальная клетка защититься от проникшей в нее чужеродной ДНК, пока еще нет иммунитета, — это расщепить врага, уничтожить целостность генетической информации, то есть порезать ее на маленькие кусочки. Как только клетке удалось разрезать ДНК бактериофага в каком-то месте (а лучше в двух или даже трех местах), молекула вирусной ДНК становится нефункциональной и нанести вред клетке уже не может.