ФАРМАКОЛОГИЯ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ РЕГУЛЯТОРНЫХ ПЕПТИДНЫХ СИСТЕМ ГОЛОВНОГО МОЗГА В МЕХАНИЗМАХ ПОДКРЕПЛЕНИЯ
Шрифт:
В опытах влияния препаратов на условное предпочтение места астрессин, при введении внутрижелудочково в трех дозах достоверно не изменяли время нахождения в отсеке с введением препаратов (показать в тексте отдельные таблицы). В опытах на выработку УРПМ грелина (1мкг, в/ж) при введении астрессина (1мкг, в/ж) время нахождения в отсеке с введением препаратов, относительно показателей отдельно грелина снижалось с 358 с до 321с, а число переходов из отсека в отсек достоверно не изменялось. При введении комбинации препаратов астрессина (10мкг, в/ж) и грелина (10мкг, в/ж) время нахождения в отсеке с введением препаратов, относительно показателей отдельно грелина, достоверно не изменялось, а число переходов из отсека в отсек снизилось с 9 до 6. При введении комбинации препаратов астрессина(1мкг, в/ж) и орексина(1мкг, в/ж) время нахождения в отсеке с введением препаратов, относительно показателей отдельно орексина,
Полученные нами данные по снижению подкрепляющих эффектов исследованных веществ пептидной природы (грелина и орексина) при введении неселективного антагониста рецепторов КРГ астрессина согласуется с литературными данными. Некоторые факты говорят о том, что орексин-продуцирующие нейроны являются частью системы, которая обеспечивает ответную реакцию гипоталамуса и соответственно гипофиза на острый стресс. В частности, вызванное стрессом возобновление поискового поведения в отношении пищи и наркотиков, может быть заблокировано антагонистами рецепторов орексина (Boutrel B., DeLecea L., 2008). Исследования показали, что орексин участвует в кокаиновой зависимости, действия на NMDA рецепторы в вентральной области покрышки, а активация орексиновых нейронов может инициировать аддиктивное поведение с помощью процессов сенситизации или модуляции системы награды мозга. Орексинергические клетки, вместе с системой стресса могут участвовать в возобновлении употребления наркотиков (Boutrel B., DeLecea L., 2008).
Орексиновые нейроны получают сигналы от нейронов, пренадлежащих к системе стресса. КРГ-содержащие терминали формируют синапсы на орексиновых нейронах (Winsky-Sommerer R., et al., 2004). Исследования показали, что КРГ непосредственно деполяризируют орексинергические клетки. Астрессин, антагонист кортиколибериновых рецепторов блокирует КРГ-индуцированную деполяризацию. Таким образом, орексиновая система может быть компонентом центрального ответа на острый стресс, который вызывает активацию КРГ (Winsky-Sommerer R., et al., 2004).
Тесная связь между стрессом и зависимостью хорошо изучена, и, как было отмечено в обзоре литературы, расширенная миндалина рассматривается, как система, играющая ключевую роль во взаимодействии между негативными и позитивными эффектами, связанными с наркотической зависимостью (Kalivas P.W., McFarland K., 2003, KoobG.F., et al.,1998, 1999).
Интересно, что орексинергическая система проецируется на все основные компоненты расширенной миндалины, а именно центральную миндалину, прилежащее ядро и ядро ложа конечной полоски. Орексин функционирует в качестве компонента ГАМК-ергической модуляции мезолимбической дофаминергической системы (Korotkova T.M., et al., 2002, Martin G., et al., 2002, Fadel J., Deutch A.Y., 2002). Эта пептидергическая система соответствует всем нейроанатомическим и функциональным критериям для модуляции взаимодействия, которое регулирует положительные и отрицательные подкрепляющие эффекты злоупотребления наркотиками (Boutrel B., deLecea L., 2008).
Ряд данных позволяют сделать выводы, что орексин учавствует в модуляции подкрепляющей системы мозга. Прежде всего, эксперименты с внутримозговой самостимуляцией доказали важную роль латерального гипоталамуса в подкреплении (Olds J., Milner P., 1954, Anand B.K, Brobeck J.R., 1951), зоне синтеза орексина. Тесное взаимодействие между кортиколибериновой и орексиновой системами во многом определяет функцию орексиновых нейронов в головном мозге, прежде всего как ключевую систему в интеграции эмоциональных стимулов (Winsky-Sommerer R., et al., 2004, Ida T., et al., 2000, Stricker-Krongrad A., Beck B., 2002). Орексин не вызывает стимуляцию потребления кокаина у крыс, а внутрижелудочковое введение КРГ ведет к дозозависимому возобновление уже угашенной кокаиновой зависимости (Boutrel B., DeLecea L., 2008).
Орексин во взаимодействии с КРГ, может способствовать повышению высвобождения глутамата, который в конечном счете активирует мотивационную систему мозга, включающую катехоламины. По-видимому, орексиновая система может активироваться вследствие хронической наркотической интоксикации (Boutrel B., DeLecea L., 2008). Поэтому орексиновая система может играть важную роль в регуляции механизмов подкрепления и стресса, и орексин может быть использован в терапии аддиктивного поведения (Boutrel B., DeLecea L., 2008).
Было показано, что орексиновая система действительно является важным компонентом реакции на стресс, которая опосредуется КРГ. КРГ-иммунореактивные терминали, как оказалось, имеют прямой контакт с орексиновыми нейронами в латеральном гипоталамусе. При этом орексинергические нейроны взаимодействуют с CRF-R2/1 рецепторами кортиколиберина. Нанесение КРГ на гипоталамические срезы, содержащие орексиновые нейроны, вызывает деполяризацию мембранного потенциала. Последняя может быть заблокирована антагонистом КРГ астрессином, т.е. данные исследования показывают прямую нейроанатомическую и физиологическую связь между системой кортиколиберина и орексиновыми нейронами (Winsky-Sommerer R., et al., 2004).
Это положение подтверждается исследованиями insitu, что экспрессия препроорексиновой мРНК ограничена областью латерального гипоталамуса с расширением на перифорникальное ядро и на заднюю гипоталамическую область. Экспрессия препроорексиновой мРНК в латеральной гипоталамической области снизилась на 50% после адреналэктомии. Введение дексаметазона восстанавливало нормальный уровень экспрессии. Эти исследования говорят о том, что экспрессия орексина в латеральном гипоталамусе непосредственно связана с уровнем глюкокортикоидов. Поскольку орексиновая система тесно связана с кортиколиберином и нейропептидом Y, сделано предположение, что орексин выполняет важную функцию в реакции на стресс и пищевом поведении (Stricker-Krongrad A., Beck B., 2002).
Было показано, что уровень кортикостерона дозозависимо повышался через 15 мин после внутрижелудочкового введения орексина и сохранялся около 60 минут. У двух месячных крыс 1 час иммобилизационного стресса повышал уровень орексиновой мРНК, но не мРНК мелано-цитстимулирующего гормона (MCH), в латеральной гипоталамической области. У 6-месячных грызунов холодовой стресс в течение 30 мин повышал экспрессию орексиновой мРНК в латеральной гипоталамической области. Эти результаты свидетельствуют о том, что КРГ учавствует в орексин-индуцированном поведении, и что орексин может играть важную роль в некоторых стрессовых реакциях (Ida T., et al., 2000).
Другой пептид, рассматриваемый в нашей работе, грелин, не менее связан с системой КРГ в головном мозге. Первично грелин в качестве гормона, как было отмечено обзоре литературы, выделяется в желудке и регулирует потребление пищи, также выполняет нейроэндокринную функцию путем воздействия на рецепторы GHSR (Kojima M, et al., 1999 ). Исследования показали ключевую роль грелина в физиологической реакции мозга на стресс, поскольку одна из возможных мишеней грелина в стрессорной реакции - это КРГ-продуцирующие нейроны паравентрикулярного ядра гипоталамуса (Patterson Z.R. et al., 2010). В частности, был описан механизм, по которому грелин активирует кортиколибериновые нейроны у мышей. Периферическое или внутрижелудочковое введение грелина значительно активирует c-fos- маркер клеточной активации в КРГ-продуцирующих нейронах. Кроме того, грелин повышал экспрессию гена КРГ в паравентрикулярном ядре гипоталамуса (Cabral A. Et al., 2012). Существует мнение о родстве между грелином и кортиколиберином, поскольку грелиновые рецепторы были найдены в паравентрикулярном ядре- основном источнике кортиколиберина и в ядре Вестфаля - Эдингера (Якубовича) – место экспрессии урокортина (YolandaDiz-Chaves, 2011).