ФАРМАКОЛОГИЯ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ РЕГУЛЯТОРНЫХ ПЕПТИДНЫХ СИСТЕМ ГОЛОВНОГО МОЗГА В МЕХАНИЗМАХ ПОДКРЕПЛЕНИЯ

Смирнов Александр Анатольевич

Грелин плазмы повышается в ответ на стресс, вызванный острой или хронической нехваткой калорий в пище (Perello M., et al., 2011). Грелин также повышался в ответ на разные формы острого и хронического психологического стресса (Asakawa A., et al., 2001). Нокаутные мыши по гену GHSR были не способны в той же степени реагировать на стресс, как интактные животные (Patterson Z.R., et al., 2010, Lutter M., et al., 2008). Возможный механизм взаимодействия грелиновой и кортиколибериновой систем может включать активацию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГНС), которая является одной из точек приложения грелина в мозге (Smith S.M., et al., 2006; Wren A.M., et al., 2002, Mozid A.M., et al., 2003).

Грелин стимулирует экспрессию мРНК КРГ в гипоталамусе и повышает уровень АКТГ и глюкокортикоидов в плазме у грызунов (Wren A.M., et al., 2002, Stevanovic D., et al., 2007). Исследования показали, что периферическое и центральное введение грелина активирует кортиколибериновые нейроны и, как следствие, ГГНС (Cabral A. Et al., 2012).

Активация ГГНС-это возможный механизм, через который грелин регулирует некоторые физиологические процессы. Активация этой системы может быть важна, когда грелин играет роль защиты против депрессивных симптомов при хроническом стрессе (Tung Y.L., et al., 2004). В опытах на мышах было показано, что у особей с генным нокаутом рецепторов GHSR социальная изоляция происходила быстрее. Грелиновое воздействие на ГГНС это один из физиологических механизмов, по которому грелин помогает животным адекватно реагировать на стрессовые ситуации (Chuang J.C., et al., 2011). Более того, центральное введение грелина вызывает гипертрофию и пролиферацию кортикотропных клеток (Wren A.M., et al., 2002). Таким образом, возможная роль центрально-образованного грелина- это модуляция КРГ-продуцирующих нейронов (Cabral A. Et al., 2012).

ВЫВОДЫ

1. Грелин, орексин и их антагонисты могут направленно влиять на кортиколибериновые (стресс-зависимые) механизмы центрального действия психостимуляторов. В связи с этим как антагонисты грелина, так и антагонисты орексина могут рассматриваться как возможные перспективные средства профилактики и лечения вызванных стрессом и окружающими стимулами среды приема аддиктивных средств.

2. Исследованные антагонисты орексина проявляют дозозависимое (0,1; 1, 10 мкг, в/ж) тормозное действие на реакцию самостимуляции латерального гипоталамуса, активируемую непрямым адреномиметиком фенамином (1мг/кг, в/б). Антагонисты орексина достоверно снижают как выработку, так и экпрессию УРПМ фенамина, особенно эти эффекты проявляются при использовании 10 мкг, в/ж.

3. При введении антагониста грелина в дозе 1мкг (в/ж) наблюдалось достоверное снижение подкрепляющего эффекта фенамина в (1мг/кг, в/б) на самостимуляцию. В то же время применение антагониста грелина в других дозах не вызывало изменений эффектов фенамина на самостимуляцию. Антагонист грелина [D-Lys³]-GHRP-6 при внутрижелудочковом введении снижает эффекты фенамина на выработку и экспрессию УРПМ фенамина только в дозе 1мкг

4. Антагонист КРГ астрессин при внутрижелудочковом введении снижает подкрепляющие свойства электрической стимуляции латерального гипоталамкса и дозозависимо снижает эффекты фенамина на самостимуляцию. Антагонист КРГ астрессин при внутрижелудочковом введении снижает условные подкрепляющие подкрепляющие свойства фенамина в дозах 1 и 10 мкг. В то же время, астрессин сам по себе не вызывает УРПМ.

5. Орекин (1, 10 мкг, в/ж) и грелин (1, 10 мкг, в/ж) активируют положительную систему подкрепления при самостимуляции латерального гипоталамуса. Антагонист рецепторов КРГ астрессин блокирует эффекты как грелина, так и орексина на самостимуляцию, и даже вызывает ее снижение.

6. Орекин (1мкг, 10мкг) и грелин (1мкг, 10 мкг) вызывают УРПМ при внутрижелудочковом введении. Антагонист рецепторов КРГ астрессин (1мкг, в/ж) блокирует выработку УРПМ как грелина (1мкг, в/ж), так и орексина (1мкг, в/ж).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Грелин, орексин и их антагонисты могут направленно влиять на кортиколибериновые (стресс-зависимые) механизмы центрального действия психостимуляторов. В связи с этим как антагонисты грелина, так и антагонисты орексина могут рассматриваться как возможные перспективные средства профилактики и лечения вызванных стрессом и окружающими стимулами среды приема аддиктивных средств.

Также в дальнейших работах следует рассматривать орексиновую, грелиновую и кортиколибериновую систему как единый механизм, учавствующий в развитии наркотической зависимости.

Литература

Abizaid, A. Ghrelin modulates the activity and synaptic input organization of midbrain dopamine neurons while promoting appetite. /Abizaid, A., Liu, Z.W., Andrews, Z.B., Shanabrough, M., Borok, E., Elsworth, J.D., Roth, R.H., Sleeman, M.W., Picciotto, M.R., Tschop, M.H., Gao, X.B., Horvath, T.L. // Journal of Clinical Investigation116 (12) -2006- P.3229–3239.

Adamec R. Transmitter systems involved in neural plasticity underlying increased anxiety and defense—Implications for understanding anxiety following traumatic stress /Adamec R.// Neurosci. Biobehav. Rev. 1997. V.21. P.755–765.

Addolorato, G.. Relationship between ghrelin levels, nutritional status and craving in current alcoholics. /Addolorato, G., Capristo, E., Leggio, L., Ferrulli, A., Abenavoli, L., Malandrino, N., Domenicali, M., Gasbarrini, G.// Alcoholism – 2006- Clinical and Experimental Research 30 (9), 140a–1140a.

Akanmu, M. A. Selective stimulation of orexin receptor type 2 promotes wakefulness in freely behaving rats. /A. M. Akanmu, K. Honda // Brain Research. – 2005. – Vol.1048. – P.138–145.

Albeck D.S. Chronic social stress alters levels of corticotropin-releasing factor and arginine vasopressin mRNA in rat brain /Albeck D.S., McKittrick C.R., Blanchard D.C.// J. Neurosci. 1997. V.17. P.4895–4903.

Alheid G.F. Extended amygdala and basal forebrain /Alheid G.F. // Ann. N.Y., Acad. Sci. 2003. V.985. P.185–205.

Alheid G.F. New perspectives in basal forebrain organization of special relevance for neuropsychiatric disorders: the striatopallidal, amygdaloid, and corticopetal components of substantia innominata /Alheid G.F., Heimer L.// Neuroscience. 1988. V.27. P.1–39.

Alheid G.F. Theories of basal forebrain organization and the ‘emotional motor system’ /Alheid G.F., Heimer L.// Prog. Brain Res. 1996. V.107. P.461–484.

Alheid, G.F. Amygdala and extended amygdala. /Alheid, G.F.; De Olmos, J.S.; Beltramino, C.A. //In: Paxinos, G., editor. The rat nervous system. San Diego: Academic Press; 1995. p. 495-578.

Anand B.K. Localization of a feeding center in the hypothalamus of the rat. /Anand B.K., Brobeck J.R. // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1951; 77:323–324. []