Секреты наследственности человека
Шрифт:
Болезни быстрого старения
Порой время работы «хронометра жизни» может резко укорачиваться. Так происходит при врожденных заболеваниях быстрого старения — прогериях (греч. pro — раньше, gerontos — старец). Наиболее трагично протекает прогерия детей, которую называют еще синдромом Хатчинсона-Гилфорда. Ребятишки с этим страшным диагнозом стремительно стареют. В среднем они едва дотягивают до 12 лет и чаще всего умирают в том, казалось бы, юном возрасте от банальных старческих инфарктов. К этому времени они и выглядят как глубокие старики — лысеют, страдают от атеросклероза и фиброза
Главной диагностической особенностью клеток больных с синдромом Хатчинсона-Гилфорда является резко сниженное по сравнению с нормой число Хайфлика, то есть количество удвоений, которое способны пройти клетки в культуре. При этом продолжительность времени от деления до деления их фибробластов достоверно не отличается от контроля. Другими словами, их «хронометр жизни» идет с обычной скоростью, но он заведен только на пол-оборота пружины и быстро останавливается.
Другой характерный в этом плане пример — прогерия взрослых, или синдром Вернера, описанный впервые еще в 1904 г. Страдающие им люди сначала развиваются с нормальной скоростью лет до 17–18, а потом начинают стремительно стареть. Лишь немногие дотягивают до пятидесяти, уходя из жизни глубокими стариками. У них быстро развивается широкий спектр всевозможных патологий, обычно связываемых с возрастными изменениями: атеросклероз, диабет, катаракта, различные типы доброкачественных и злокачественных опухолей.
В Японии частота этого заболевания существенно выше, чем в других станах, и достигает одного случая на сорок тысяч. В результате генетического анализа удалось выяснить, что прогерия взрослых является аутосомным рецессивным заболеванием. Это означает, что страдающий от прогерии человек является гомозиготой по рецессивному «гену старения», а его родители были гетерозиготами по этому гену. Соответственно, вероятность рождения «быстро стареющих людей» от таких пар составляет 25 %. К сожалению, быстрых и доступных тестов, способных обнаружить такой мутантный ген, пока не разработано.
Клетки больных с синдром Вернера перестают делиться в культуре обычно после 10–20 удвоений, что также указывает на некое нарушение у них нормального хода «хронометра жизни». Однако как же клетка умудряется измерять число делений, которое она уже совершила?
Блестящее предсказание
Впервые на возможный механизм работы подобного «хронометра» указал в 1971 г. в чисто теоретической статье наш соотечественник, кандидат биологических наук, сотрудник Института эпидемиологии и микробиологии Академии наук СССР Алексей Матвеевич Оловников. Его идея, в двух словах, сводилась к следующему. Еще до деления клетки все ее хромосомы удваиваются. Каждая хромосома представляет собой туго смотанную длиннющую нить ДНК. Копирование ДНК осуществляется еще до ее «сматывания» в хромосому с помощью специального фермента ДНК-полимеразы.
Если несколько вольно сравнить ДНК с рельсовым путем, то этот фермент будет напоминать рельсоукладчик, который ездит по рельсам, которые сам же рядом с собой и укладывает. Пока ДНК-полимераза трудится на всем протяжении пути — все в порядке. Никаких проблем. Но как только она «доезжает» до своеобразного «тупика» — то есть, одного из двух концов молекулы ДНК, тут-то и возникает сбой. ДНК-полимераза просто не способна построить копию этих кончиков. Следовательно, при каждом делении клетки нити ее ДНК должны становиться чуть короче.
Позже
По счастью, в теломерах не закодированы важные для клетки белки. Теломеры состоят из одинаковых уныло повторяющихся последовательностей нуклеотидов. Причем последовательности эти практически одинаковы у самых разных организмов: инфузорий, земноводных, пресмыкающихся и птиц. Длина теломер указывает на количество делений, которые еще может осуществить клетка. Как только теломеры в результате пройденных циклов копирования хромосом достигают некой критической длины, клетка перестает делиться — наступает репликативное старение.
Клетки детей, страдающих прогерией Хатчинсона-Гилфорда, имеют укороченные теломеры. Именно этим объясняется раннее наступление старости у этих больных. Теломеры же их родителей нормальной длины. Это означает, что синдром Хатчинсона-Гилфорда является результатом какой-то редкой мутации, возникающей в одной из самых первых клеток зародыша. Теломеры хромосом у больных с синдромом Вернера обычные, но, судя по всему, «точка остановки клеточного деления» у них находится, в среднем, ближе к краю хромосомы, чем у здоровых людей.
Теломераза
Что же происходит с теломерами у потенциально бессмертных одноклеточных организмов, половых и раковых клеток? В 1985 г. у инфузорий тетрахимен был обнаружен фермент, активно достраивающий концы теломер, с которыми не справлялась ДНК полимераза. Тем самым клеткам обеспечивалась возможность воспроизводиться бесконечно. Фермент назвали теломеразой и вскоре обнаружили его у большинства клеток, с которыми обычно экспериментируют биологи: у дрожжей, у некоторых насекомых, червей и растений. Выяснилось, что теломеразы работают в зародышевых и половых клетках человека. Присутствуют они и в так называемых стволовых клетках — то есть таких, постоянное деление которых лежит в основе обновления крови и некоторых тканей (например, кожи и внутренней выстилки кишечника). До 90 % опухолей человека обладают теломеразной активностью, а вот в нормальных клетках тела, наоборот, эти ферменты найти не удается. Таким образом, можно напрямую связать активность теломеразы и способность клеток к бесконечному делению. Клетки, в которых теломераза регулярно не достраивает кончики хромосом, через некоторое время перестают делиться. Из этих замечательных наблюдений следует ряд интригующих выводов и предположений.
Мечта о бессмертии
Во-первых, не исключено, что подавление активности теломеразы в опухолевых клетках поможет борьбе с раком. В Институте молекулярной биологии РАН было показано, что введение в клетки меланомы и промиелоцитарной лейкемии человека вещества, угнетающего работу теломеразы (азидотимидина) приводит к укорачивании их теломер и торможению роста опухоли. Правда, бить в литавры еще рано, поскольку, судя по всему, клетки различных опухолей по-разному обходят барьер запрограммированной смерти, и с каждым конкретным случаем надо разбираться отдельно.