Венозные тромбоэмболические осложнения в практике хирурга-онколога

Рис. 1. Арман Труссо и титульный лист журнала, в котором была опубликована его лекция «Phlegmasia Alba Dolens»

В середине XIX века профессор медицинского факультета Парижского университета Арман Труссо (Armand Trousseau, 1801–1867) выпускал журнал, который представлял собой сборник лекций по клинической медицине. Журнал пользовался очень большой популярностью и одновременно издавался в Париже, Лондоне, Мадриде и Нью-Йорке. В 1865 г. в нем была опубликована лекция «Phlegmasia Alba Dolens», в которой А. Труссо впервые описал сочетание рака и тромбоза[1]. Он один из первых пришел к осознанному заключению, что злокачественное новообразование (ЗНО) приводит кровь больного человека в состояние гиперкоагуляции. Как следствие, таким больным свойственен рецидивирующий тромбоз разных локализаций. С тех пор за ним утвердилась слава первооткрывателя такого варианта паранеопластического

осложнения. К слову сказать, через два года А. Труссо сам умер от рака желудка и, по некоторым сведениям, это произошло именно от венозной тромбоэмболии. Перед этим он у себя диагностировал описанный им синдром, что вероятно, повлияло на то, что этот синдром получил его имя.

Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО) – группа из наиболее частых и опасных осложнений, возникающее как минимум у 4-20 % онкологических больных и являющееся у них одной их основных причин смертельного исхода. По сравнению с другими категориями больных, риск ВТЭО у больных со ЗНО как минимум в 6 раз выше, чем в общей популяции. Этот риск зависит как от морфологических характеристик опухоли, так и от стадии опухолевого процесса, увеличиваясь при наличии метастазов в 4-13 раз. Большие кровотечения на фоне антикоагулянтной терапии у онкологических больных возникают в 2 раза чаще, чем у пациентов, получающих антикоагулянтную терапию на фоне иного заболевания[2]. По некоторым данным, частота ВТЭО в онкологии в последние годы увеличивается, что может быть связано с появлением новых, более действенных, но и более опасных с точки зрения риска ВТЭО способов лечения заболевания, включая расширенные показания к более “агрессивным” хирургическим вмешательствам. Но проблема состоит не только в послеоперационных осложнениях. Более чем у 20 % больных со ЗНО до хирургического вмешательства выявляется венозный тромбоз и легочная тромбоэмболия. С такой же частотой у больных венозным тромбозом имеется клинически выраженный или бессимптомный рак, который выявляется в течение 2-х лет с момента развития тромбоза. У 30–50 % больных с тромбозом глубоких вен при обследовании выявляют бессимптомную ТЭЛА; в 90 % случаев источником ТЭЛА служат вены нижних конечностей. У больных, перенесших венозный тромбоз и легочную тромбоэмболию, вероятность их повторения остается высокой в течение многих лет. До трети всех впервые диагностированных тромбозов являются рак-ассоциированными [3].

Рис. 2. Кривая риска возникновения ВТЭО с течением времени. У пациентов со злокачественным новообразованием риск развития ВТЭО выше, чем в целом по популяции. Адаптировано из [2].

На рисунке 2 представлена кривая, демонстрирующая изменение риска ВТЭО у онкологического больного с момента выявления злокачественной опухоли и до смерти. Первое что бросается в глаза, это то, что риск ВТЭО у этих больных всегда выше, чем в общей популяции. Экспоненциально данный риск возрастает при госпитализации пациента. Связано это, вероятно, не только с агрессивными хирургическими вмешательствами, установкой катетеров или химиотерапией, выполняемыми в стационаре. Как правило, в стационаре пациента обследуют гораздо тщательнее, чем это делается на амбулаторном этапе. Поэтому в стационаре гораздо выше выявляемость тромбозов. Постепенно, с переходом опухолевого процесса в ремиссию, вероятность ВТЭО прогрессивно снижается, никогда, однако, не достигая цифр «здорового» человека. Следующее экспоненциальное увеличение риска ВТЭО мы видим по мере возникновения метастазов. Рост этой кривой естественным образом ограничивает смерть больных.

Рис. 3. Развитие ВТЭО у пациентов со злокачественным новообразованием значимо повышает риск смерти. Адаптировано из [4].

О тесной взаимосвязи рака и тромбозов свидетельствует и еще одно очень показательное исследование, результаты которого были опубликованы в 1999 году (рис. 3). Если больной со злокачественным новообразованием попадает в стационар с тромбозом глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболией легочной артерии (ТЭЛА) вероятность его смерти несравнимо выше, чем от каждого их этих заболеваний по отдельности. Эта работа была выполнена на большом материале, который представлял из себя отчеты американской страховой компании Medicare (нечто вроде российского ОМС). В отчеты были включены данные более чем о 9 млн. человек, из которых более 1 млн. страдали онкологическими заболеваниями. Такой большой материал способен убедить даже самого рьяного скептика в том, что стационар – очень опасное место для онкологического больного и внимание лечащего врача должно быть акцентировано на профилактику и раннюю диагностику ВТЭО у его больных. При выписке пациента и «передачи» его на амбулаторный этап важно создать озабоченность самого пациента этой проблемой. В своей работе A. Cohen и соавторы (2017), которые собрали и проанализировали данные о 6,5 тысячах пациентов с ВТЭО, ассоциированными с активным раком [5]. Согласно их данным, рецидив ВТЭО может развиться на любом сроке после выписки. Наиболее опасны в этом отношении первые год-полтора, но особенно высокий риск имеется в течение первых 6 месяцев после выписки (рис. 4).

Рис. 4. Частота рецидива ВТЭО = 9.6 (95 % ДИ 8.8–10.4) на 100 пациенто-лет (8.8 на 100 пациенто-лет после первого эпизода ТГВ и 10.5 на 100 пациенто-лет после первого эпизода ТЭЛА). Адаптировано из [5].

В общем и целом, рак-ассоциированный тромбоз увеличивает риск смерти

в 30 раз [3].

В основе патофизиологии рак-ассоциированного тромбоза лежит всем известная классическая триада Вирхова. Рудольф Вирхов был человеком неординарным и с очень активной жизненной позицией. Он считал, что врачи являются «естественными адвокатами бедных» что даже привело его к участию в построении баррикад во время революции в Берлине 1848 г. Когда революция стихла, эта же активность привела его работать в клинику Шарите (в ту самую, где через почти сто лет в легендарном телефильме по роману Ю. Семенова «Семнадцать мгновений весны» рожала в бессознательном состоянии радистка Кэт). В клинике Шарите Р. Вирхов сформировался как ученый и написал капитальный труд «Общий курс по научной медицине» («Gesammelte Abhandlungen zur Wissenschaftlichen Medicine»), в котором нашли отражение результаты всех его исследований по тромбозу. Эта часть впоследствии (в 1910 г.) вышла отдельным изданием «Тромбозы и эмболии». В ней он описывает уже известную нам триаду: раздражение сосуда, нарушение процесса свертывания крови и нарушения движения крови [6].

Прошло более чем 100 лет. Ничего революционного, равного открытию великой триады за эти годы не произошло, но в уточнении интимных ее механизмов наука продвинулась весьма далеко. На сегодняшний день нам известно множество путей повреждения стенки вены у онкологических больных, главные из которых – инвазия в нее опухоли, длительное стояние катетеров, операционная травма. Сама опухолевая ткань выделяет в кровь воспалительные цитокины, повреждающие клетки эндотелия, такие как TNF-а или IL-1b. Большинство цитотоксических лекарственных средств, применяемых для химиотерапии, обладает прямым токсичным действием и на эндотелий. Например, для цисплатина было показано, он напрямую вызывает апоптоз эндотелиальных клеток. При этом происходит фрагментация их мембраны, частички которой обладают выраженной прокоагулянтной активностью [7].

В основе нарушения процессов коагуляции у онкологических больных лежит гиперпродукция важного участника свертывания крови – так называемого тканевого фактора, основного инициатора внешнего пути свертывания. При этом постоянный выброс микрочастиц, несущих тканевой фактор, из опухолевых клеток имеет решающее значение не только для образования тромба, но и прогрессирования роста новообразования. Опухолевые клетки активируют коагуляционный каскад или систему фибринолиза, создавая условия для дальнейшего своего распространения, стимуляции ангиогенеза, повышения сосудистой проницаемости, что, в свою очередь, способствует метастазированию опухоли [7].

Венозный стаз у онкологических больных часто вызван не только ограничением их подвижности на терминальных стадиях опухолевого процесса. Замедление кровотока может быть вызвано компрессией сосудов опухолью или ее метастазами. В некоторых ситуациях к такому состоянию приводит внутрисосудистое распространение опухоли, как например, тромб-метастаз при раке почки, который «растет» в просвете почечной вены и может, через нижнюю полую вену, достигать правого предсердия. В тех венах, устья которых перекрывает такой тромб, возникает стаз крови. В запущенных случаях, у больных с асцитом, жидкость оказывает давление на магистральные вены забрюшинного пространства и, особенно, подвздошные вены, просвет которых уменьшается, что повышает сопротивление для оттока крови из нижних конечностей. Повышенное сопротивление вызывает расширение вен с одномоментным падением скорости кровотока в них.

Обобщая вышесказанное, следует сделать вывод, что у всех онкологических больных естественным образом возникает тромбофилия. Последний термин для многих – своего рода «помойная яма», в которую клиницисты иногда сваливают все случаи ВТЭО, причины которых для них неочевидны. Существует множество определений тромбофилии, и само это количество говорит об отсутствие однозначного единого понимания данного состояния. Если отбросить всякого рода терминологическое пустословие, то в «сухом остатке» тромбофилию можно определить как повышенную склонность организма к внутрисосудистому свертыванию крови, обусловленную нарушением регуляторных механизмов системы гемостаза или изменением свойств отдельных ее звеньев. Можно упростить: тромбофилия понижает порог возникновения тромбоза у конкретного пациента (рис. 5). Те воздействия, которые у обычного человека переносятся незаметно, у онкологического больного могут спровоцировать тромбоз. Например, незначительная травма, авиаперелет, посещение парилки/сауны и тп. В результате получается, что суть тромбофилии (любой) – это всегда снижение порога для тромбообразования при воздействии внешних факторов. Необходимо понимать, что эти самые внешние факторы (и чаще всего так и бывает) могут быть случайными. В системе гемостаза ежесекундно миллионы молекул образуют миллиарды очень сложных взаимодействий. Иногда в этих взаимодействиях случаются сбои. Случайным образом возникший внешний фактор, очень слабый сам по себе, но воздействующий во время этого сбоя через длинную или короткую цепь взаимодействий может привести к катастрофе. Здесь будет уместно вспомнить «эффект бабочки» – незначительное влияние на систему может иметь большие и непредсказуемые последствия, в том числе и совершенно в другом месте. Автор этого термина, американский метеоролог из Массачусетского технологического института Эдвард Лоренц (1917–2008) так описывал этот эффект: бабочка, взмахивающая крыльями в Айове, может вызвать лавину эффектов, которые могут достигнуть высшей точки в виде урагана где-нибудь в Индонезии.

Рис. 5. Понятие порога для тромбообразования – суть тромбофилии. У больных злокачественными новообразованиями он всегда снижается.

Важнейшим свойством «эффекта бабочки» является то, что ретроспективно невозможно отследить это самое «толчковое» событие и его связь со случившейся катастрофой. Таким образом, как правило не удается найти истинную причину ВТЭО у конкретного больного. Поэтому, говоря о причинах, мы волей-неволей перескакиваем на факторы риска.