Яды и противоядия

Оксенгендлер Гдаль Иосифович

В других экспериментах была показана практическая значимость воздействия на метаболизм некоторых промышленных ядов биологических антиоксидантов. Так, токсическое действие бензола, которое связывается с продуктами его окисления — фенолами и полифенолами, [211] может быть резко ослаблено с помощью таких антиоксидантов, как метионин, цистин, цистеамин. Эти серосодержащие соединения угнетают оксидазы, окисляющие бензол в названные опасные для организма метаболиты. И наоборот: на фоне введения животным тиреодина — производного гормона щитовидной железы, повышающего окислительные процессы, отравляющее действие бензола усиливалось. С другой стороны, некоторые анти-оксиданты могут усиливать действие ферментов, катализирующих превращения ядов в организме. Так, цистеин и унитиол оказались эффективными активаторами роданазы. И. П. Лапин в лаборатории профессора В. М. Карасика показал, что эти вещества значительно ускоряют образование роданидов в клетках печени и тем способствуют выживанию экспериментальных животных при тяжелом отравлении цианидом натрия. [212] Активирующее действие цистеина и унитиола, вероятно, зависит от наличия в их молекулах SH-групп.

211

Эти

метаболиты бензола тормозят митозы — процессы деления клеток. Их действие проявляется в особенности угнетением костномозгового кроветворения.

212

Лапин И. П. Сравнительная эффективность активаторов родапазы (цистеина и унитиола) при цианидном отравлении. — Фармакол. и токсикол., 1982, № 3, с. 361–364.

Более 10 лет назад известным канадским ученым Селье [213] при ряде отравлений были установлены защитные свойства сивронолактона (синонимы — альдактон, верошпирон):

Данный лекарственный препарат, обладающий диуретическим (мочегонным) действием, является антагонистом альдостерона — гормона коры надпочечников. Оказалось, что антидотный эффект спиронолактона отчетливо выражен при интоксикациях такими лекарственными веществами, как дигитоксин, метацил, новокаин. Кроме того, спиронолактон надежно предотвращал у животных развитие отравления сулемой. Эти результаты наблюдались главным образом при предварительном (незадолго до отравления) введении спиронолактона в организм. Основываясь на своих исследованиях, автор приходит к выводу, что это действие спиронолактона есть следствие его стимулирующего влияния на некоторые микросомальные ферменты клеток печени. Одновременно такой детоксикационный эффект связывается с наличием в молекуле спиронолактона тиоацетатной группы, а также с его способностью активировать синтез сульфгидрильных групп биомолекул и проявлять свойства антиоксиданта в процессах биотрансформации чужеродных веществ.

213

Selye N. Mercury poisoning: prevention by spironolacion, — Scince, 1970, v. 169, p. 775–776.

Но, пожалуй, самым интересным, — самым ценным веществом, способным активно вмешиваться в процессы биотрансформации, является диметиламиноэтиловый эфир дифенилиропилуксусной кислоты, более известный под плаванием SKF-525A: [214]

Этому веществу посвящены десятки исследований, которые с убедительностью показывают, что оно обладает свойствами универсального ингибитора ферментативных реакций превращений в организме многих чужеродных веществ, в том числе ядов. Так, было обнаружено, что, вводя животным препарат SKF-525A, можно защитить их от отравляющего действия одного из высокотоксичных ФОС — октаметила. [215] Оказалось, что антидотный эффект препарата SKF-525A связан с его способностью подавлять окислительные ферменты, которые в печени активируют превращение октаметила в значительно более токсичное вещество — оксиметил:

214

Название препарата зашифровано первыми буквами фамилий исследователей Смита, Клина и Френча, впервые его синтезировавших.

215

Торможение окисления октаметила в организме можно достичь и с помощью цистамина, что было показано в опытах Ж. И. Абрамовой и Л. А. Болтушкиной (Матер. науч. сессии, посвящ. 40-летию НИИ гигиены труда и проф. заболеваний. Л., 1964, с. 102–105).

И наоборот, в тех случаях, когда окислительные или иные реакции превращения чужеродных веществ приводят к их детоксикации, препарат SKF-525A, угнетая эта реакции, усиливает биологическую активность чужеродных веществ. Это можно видеть на примере наркотиков (морфина, кодеина и др.) и снотворных из группы барбитуратов, действие которых резко усиливается и удлиняется при предварительном введении животным (крысам, кошкам, — собакам) препарата SKF-525A. Дальнейшие исследования показали способность препарата SKF-525A как политронного блокатора процессов биотрансформации тормозить такие реакции, как дезаминирование, восстановление, синтез с глюкуроновой кислотой.

Пока нет еще точных данных, позволяющих представить интимный механизм действия активаторов и ингибиторов процессов превращения ядов в организме. Можно лишь с достаточной достоверностью считать, что основным местом, где развертывается действие этих веществ, является микросомальная фракция печеночных клеток, в которой вырабатывается большинство ферментов-биотрансформаторов. При этом активаторы увеличивают число молекул микросомальных ферментов, ускоряя их синтез или снижая скорость распада. Ингибиторы оказывают противоположный эффект.

Согласно одним данным, активаторы вмешиваются в функции генетических систем синтеза ферментных (белковых) структур посредством ускорения образования молекул информационной РНК.

С другой стороны, полагают, что на молекулярном уровне эффект ингибиторов может заключаться в конкурентном их взаимодействии с ферментами — катализаторами превращений ядов в организме. Например, установлено, [216] что препарат SKF-525A реагирует с активными центрами фермента N-деметилазы, инактивирующей в организме морфин. Тем самым ингибитор пролонгирует действие наркотика.

216

Цит. по: Парк Д. Биохимия чужеродных соединений / Пер, с англ, под ред. Л. Ф. Панченко, М.; Медицина, 1973.

Таким образом, химические соединения — стимуляторы и блокаторы процессов биотрансформации ядовитых веществ с достаточным основанием могут быть причислены к противоядиям и как справедливо отметил профессор В. И. Розенгарт, [217] дальнейшее изучение этих соединений при все возрастающем интересе к ним как биохимиков, так и токсикологов будет способствовать разработке новых действенных специфических средств борьбы с отравлениями.

В последние годы появилось немало доказательств усиления реакций превращения многих чужеродных соединений посредством предварительного введения этих веществ в

организм в малых дозах. Давно было отмечено, что ряд ядовитых веществ при повторном поступления в организм постепенно теряет первоначальную токсичность и что при этом развивается привыкание к ним на более или менее длительный период. В связи с этим можно вспомнить антидот царя Митридата. Как уже отмечалось, постепенно увеличивая принимаемую внутрь дозу яда, Митридат достиг того, что мог совершенно безопасно принимать такое его количество, которое для всякого другого оказалось бы смертельным. Такого рода устойчивость к высокотоксичным веществам, формирующаяся в организме путем постепенного длительного их приема, была впоследствии названа митридатизмом. Это явление наиболее часто отмечалось при употреблении снотворных и наркотических веществ. Уже в нашу эпоху фантастическую устойчивость организма к громадным дозам наркотика (опиума) продемонстрировал английский писатель Томас Квинсей (1785–1859 гг.), который в течение почти 20 лет практиковал свою собственную форму митридатизма, основанную на своеобразной иммунизации организма ядом. «В кульминационной фазе моей карьеры опиомана, — писал Квинсей, — … моя ежедневная норма составляла восемь тысяч капель опия, что означает обычную больничную дозу на 320 больных». [218] В настоящее время такая резистентность организма связывается с активированием ферментативных процессов обезвреживания ядов, что в свою очередь сопровождается образованием и выделением все возрастающего количества биологически инертных метаболитов. По-видимому, в ответ на повторное введение чужеродного вещества организм интенсивно формирует для борьбы с ним все большее количество ферментов-инактиваторов. Это явление, получившее название самостимуляции ферментов, или ослабления эффекта дозы, есть, следовательно, не что иное, как ускоренный синтез белков-катализаторов, способствующий адаптации организма к токсическому воздействию. Кроме того, надо иметь в виду, что помимо самостимуляции ферментов в реакциях организма на повторяющееся воздействие того или иного химического агента проявляется снижение чувствительности к нему соответствующих рецепторных структур.

217

Розенгарт В. И. Метаболизм фосфорорганических соединений в организме животных. — В кн.: Химия и применения фосфор-органических соединений. М.: Наука, 1972, с 10–16.

218

Цит. по: Бабоян Д. Путевка в ад / Сокр. пер. с рум. М.: Междунар. отношения, 1973.

Нечто подобное можно видеть при повторяющемся приеме одной и той же дозы некоторых лекарств. Это, например, наблюдается при применении больными бутадиена (фенилбутазона) — болеутоляющего и жаропонижающего препарата, когда обычная его суточная доза дает прогрессивно уменьшающийся эффект. Сходное явление было продемонстрировано в опытах на мышах и крысах, у которых при регулярном введении фиксированных доз барбитуратов сон становился все менее продолжительным. Индукция синтеза ферментов, вызывающих биотрансформацию этих и ряда других лекарственных веществ при их повторном введении, доказана экспериментально. При этом возвращение содержания микросомальных ферментов к исходному уровню наблюдалось не ранее чем через 10 недель после лекарственного воздействия. Здесь уместно отметить, что названные лечебные препараты могут стимулировать функцию ферментов, инактивирующих другие лекарственные вещества, в частности дикума-риновые антикоагулянты. Вот почему последние могут не оказать лечебного действия, если больные одновременно получают барбитураты или бутадион. [219] С другой стороны, в последнее время была показана возможность развития так называемой энзиматической адаптации, когда продолжительное влияние на организм некоторых ядов ведет к усилению их токсичности из-за активирования ферментов, разрушающих глюкуроновую кислоту и другие вещества, необходимые для образования безвредных конъюгатов. Подобное явление может наблюдаться также тогда, когда многократное токсическое воздействие стабилизирует ферменты, трансформирующие яды в опасные для организма продукты. Например, при повторяющемся введении животным малых доз метилового спирта резко усиливается его действие вследствие, по-видимому, активирования алкогольдегидрогеназы и ускорения превращения яда в высокотоксичные метаболиты. Таким образом, сами ядовитые вещества в определенных условиях могут оказаться специфическими средствами направленного воздействия на токсический процесс.

219

Цит. по: Альберт Э. Избирательная токсичность / Пер. с англ. М.: Мир, 1971.

Заключение

Все изложенное в данной книге говорит об определенных успехах науки в раскрытии молекулярных механизмов действия многих ядовитых веществ и выяснении сущности процессов их превращения в организме. Это в свою очередь обусловило реальные возможности создания эффективных противоядий, которые или уже стали практически используемыми препаратами, или еще находятся в стадии экспериментальной разработки. При описании действия противоядий мы не разграничивали их по такому признаку и не акцентировали внимание на лечебной стороне вопроса, поскольку стремились ознакомить читателя прежде всего с важнейшими механизмами антидотного эффекта в том виде, в каком они представляются в настоящее время. И здесь необходимо особо подчеркнуть, что успешное специфическое воздействие на токсический процесс с помощью антидотов является хотя и весьма надежным, но лишь одним из нескольких реально значимых принципов борьбы с отравлениями. Это тем более важно иметь в виду, что в настоящее время еще не существует противоядий при интоксикациях многими распространенными ядами: дихлорэтаном, бензолом и рядом его производных, высокотоксичными веществами растительного и животного происхождения и др. Современную практическую токсикологию невозможно представить без многих других неотложных мероприятий (назовем их неспецифическими) по предупреждению и лечению интоксикаций. Не касаясь конкретных показаний к проведению этих мероприятий, перечислим важнейшие из них.

1. Экстренное прекращение дальнейшего поступления (всасывания) яда во внутренние среды организма (промывание желудка, вызывание рвоты, удаление яда из кишечника, а также его нейтрализация при попадании в глаза, на кожу и слизистые оболочки).

2. Ускоренное выведение из организма уже всосавшегося яда и его токсичных метаболитов для максимального уменьшения их количества в крови и тканях. С этой целью при тяжело протекающих острых отравлениях применяются:

а) форсированный диурез, т. е. резкое усиление выделительной функции почек как естественного способа очищения организма от токсичных веществ, что достигается введением отравленному больших количеств жидкости и растворов осмотически активных веществ, а также диуретических средств; при ряде тяжелых отравлений форсированный диурез проводится совместно с алкалинизацией (ощелачиванием) плазмы и мочи, что препятствует задержке ядов в тканях, повышает растворимость и тормозит их обратное всасывание в почках;