Яды и противоядия
Шрифт:
Многие годы поиски антидота при отравлении AsH3 были безуспешны. Около 15 лет назад совместный труд киевских токсикологов и химиков увенчался созданием отечественного препарата антарсина (2,3-димеркаптопропил-п-толилсульфида) [160] — эффективного антидота мышьяковистого водорода:
В последующем он получил новое название — мекаптид. [161] В основе молекулярного механизма действия мекаптида лежит сложный, до конца еще не изученный биохимический процесс. Уже при первом взгляде на химическую структуру мекаптида (сульфгидрильное соединение) возникает вопрос, каким образом проявится его антидотный эффект, если он не будет вступать в прямую реакцию с восcтановителем, каким является AsH3. Здесь предполагается 2 возможности. Во-первых, это прямая реакция мекаптида с мышьяком или его окислами, образовавшимися из AsH3 в организме. В результате такой реакции возникает нетоксичный комплекс «мекаптид-арсин» по той же схеме, по какой взаимодействуют другие дитиолы с мышьяком. Во-вторых, допускается, что в результате окислительных превращений молекула антидота может видоизменять свое строение с образованием соединений, содержащих дисульфидные группы. Последние, как подчеркивают И. Г. Мизюкова и В. Е. Петрунькин, [162] выступают в роли окислителей мышьяковистого водорода. В результате образуются продукты его окисления
160
Луганский Н. И., Лысенко Н. М., Локанцев Д. С., Лобова Ю. Я., Петрунькин В. Е., Мизюкова И. Г. Димеркаптопронил-и-толил сульфид (антарсин- антидот мышьяковистого водорода. — В кн.: Фармакология и токсикология. Киев, 1966, вып. 2, с. 226–232.
161
Мекаптид — маслянистая жидкость, хорошо растворимая в органических растворителях и практически нерастворимая в воде. Выпускается в ампулах по 1 мл в виде 40%-ного раствора для внутримышечных инъекций.
162
Мизюкова И. Г., Петрунькин В. Е. Унитиол и макаптид как антидоты при отравлениях мышьяксодержащими веществами. — Врач, дело, 1974, № 2, с. 126–129.
Глава 6
ЦИАНИДЫ И АНТИЦИАНИДЫ
Синильная кислота и другие цианиды
До настоящего времени важнейшим представителем цианидов считается синильная кислота (HCN). Эта легкая летучая жидкость с характерным запахом горького миндаля является весьма сильным ядом: в количестве 0,05 г она уже вызывает у человека смертельное отравление. Полученная впервые в чистом виде в 80-х годах XVIII столетия шведским фармацевтом и химиком Карлом Шееле синильная кислота [163] и теперь привлекает к себе пристальное внимание многих специалистов. Цианистые соединения использовались уже в древние времена, хотя, конечно, их химическая природа тогда не была известна. Так, древнеегипетские жрецы умели изготавливать из листьев персика эссенцию, которой они умерщвляли провинившихся людей. В Париже, в Лувре, на рулоне папируса имеется предостерегающее изречение: «Не произносите имени Иао под страхом наказания персиком», а в храме Изиды найдена надпись: «Не открывай — иначе умрешь от персика». Сейчас мы знаем, что действующей составной частью здесь являлась синильная кислота, образующаяся в процессе ферментативных превращений некоторых веществ растительного происхождения. Ряд выдающихся химиков прошлого изучали строение, способы производства и использования цианидов. Так, в 1811 г. Гей-Люссак впервые показал, что синильная кислота представляет собою водородное соединение радикала, состоящего из углерода и азота, а Бунзен в середине XIX в. разработал метод промышленного получения цианида калия. Прошло уже много лет с тех пор, когда цианид калия и другие цианиды имели значение как средства предумышленных отравлений и когда к этим быстродействующим ядам особый интерес проявляли судебно-медицинские эксперты. Истории известны случаи применения цианидов для массового поражения людей. Например, французская армия использовала во время первой мировой войны синильную кислоту в качестве отравляющего вещества, в гитлеровских лагерях уничтожения фашисты применяли ядовитые газы циклоны (эфиры цианмуравьиной кислоты), американские войска в Южном Вьетнаме использовали против мирного населения токсичные органические цианиды (газы типа CS). Известно также, что в США длительное время применяется смертная казнь посредством отравления осужденных парами синильной кислоты в специальной камере.
163
Утверждают, что Шееле сам стал жертвой этого яда во время одного из экспериментов.
Благодаря высокой химической активности и способности взаимодействовать с многочисленными соединениями различных классов цианиды широко применяются во многих отраслях промышленности, сельского хозяйства, в научных исследованиях, и это создает немало возможностей для интоксикаций. Так, синильная кислота и большое число ее производных используются при извлечении благородных металлов из руд, при гальванопластическом золочении и серебрении, в призводстве ароматических веществ, химических волокон, пластических масс, каучука, органического стекла, стимуляторов роста растений, гербицидов. Цианиды применяются также в качестве инсектицидов, удобрений и дефолиантов. Синильная кислота выделяется в газообразном состоянии при многих производственных процессах, а также образуется при контакте цианидов с другими кислотами и влагой. Могут быть и отравления цианидами вследствие употребления в пищу большого количества семян миндаля, персика, абрикоса, вишни, сливы и других растений семейства розоцветных или настоек из их плодов. Оказалось, что все они содержат гликозид амигдалин, который в организме под влиянием фермента эмульсина разлагается с образованием синильной кислоты, бензальдегида и 2 молекул глюкозы:
Наибольшее количество амигдалина содержится в горьком миндале, в очищенных зернах которого его около 3%. Несколько меньше амигдалина (до 2%) в сочетании с эмульсином содержится в семенах абрикоса. Клинические наблюдения показали, [164] что гибель отравленных наступала обычно после употребления в пищу около 100 очищенных семян абрикоса, что соответствует примерно 1 г амигдалина. Подобно амигдалину отщепляют синильную кислоту такие растительные гликозиды, как линамарин, находящийся в льне, и лауроцеразин, содержащийся в листьях лавровишневого дерева. Весьма много цианистых веществ в молодых бамбуках и их побегах (до 0,15% сырой массы). В животном мире синильная кислота встречается в секрете кожных желез тысяченожек (Fontaria gracilis).
164
Сингур Н. А. Клиническая картина, вопросы терапии и профилактика отравлений ядрами абрикосовых косточек. — В кн.: Вопросы судебно-медицинской экспертизы / Под ред. М. И. Авдеева. М.: Модгиз, 1954, с. 133–148.
Токсичность цианидов для различных видов животных различна. Так, высокая резистентность к синильной кислоте отмечена у холоднокровных, в то время как многий теплокровные животные весьма к ней чувствительны. Что касается человека, то, по-видимому, он более устойчив к действию синильной кислоты, чем некоторые высшие животные. Это подтверждает, например, опыт, поставленный с большим риском для себя известным английским физиологом Баркрофтом, который в специальной камере вместе с собакой подвергался воздействию синильной кислоты в концентрации 1:6000. Опыт продолжался до тех пор, пока собака не впала в коматозное состояние и у нее не появились судороги. Экспериментатор в это время у себя не отмечал каких-либо признаков отравления. Лишь спустя 10–15 мин после извлечения из камеры погибающей собаки у него отмечалось нарушение внимания и тошнота.
Имеется немало данных, свидетельствующих об образовании цианидов в организме человека в физиологических условиях. Цианиды эндогенного происхождения обнаружены в биологических жидкостях, в выдыхаемом воздухе, в моче. Считается, что нормальный их уровень в плазме крови может достигать 140 мкг/л. В связи с этим должен быть упомянут и витамин В12 (цианокобаламин), который, как известно, является фактором роста, — необходимым организму для нормального кроветворения и функционирования нервной системы, печени
Механизм биологического действия цианидов
Цианиды могут проникать во внутренние среды организма с отравленной пищей и водой, а также через поврежденную кожу. Очень опасно ингаляционное воздействие летучих цианидов, прежде всего синильной кислоты и хлорциана. Еще в 60-х годах XIX столетия обратили внимание на то, что венозная кровь, оттекающая от тканей и органов отравленных цианидами животных, приобретает алый, артериальный цвет. В дальнейшем было показано, что в ней содержится примерно столько же кислорода, сколько и в артериальной крови. Следовательно, под воздействием цианидов организм теряет способность усваивать кислород. Почему же это происходит?
Ответ на этот вопрос был получен в Германии в конце 20-х годов в работах Отто Варбурга, который установил, [165] что, проникая в кровеносное русло, цианиды очень скоро оказываются в клеточных структурах, прежде всего в митохондриях, где протекают ферментативные процессы тканевого окисления (потребления клетками кислорода). Как видно из рис. 15, первое звено этих процессов включает отщепление водорода от окисляющегося субстрата, При этом каждый атом водорода разделяется на протон и электрон. Данная часть окислительных реакций в клетках катализируется ферментами из группы дегидраз, а также так называемым флавиновым (желтым) ферментом Варбурга. Второе звено клеточного окисления состоит в переносе электронов на кислород, что делает возможным его взаимодействие с атомами активированного водорода (протонами) и приводит к образованию одного из важнейших конечных продуктов окисления — молекулы воды. Это звено окислительных реакций функционирует благодаря особой группе ферментов — цитохромам и цитохромоксидазе, содержащих атомы железа переменной валентности. Именно такое их химическое свойство является источником электронов, присоединяющихся к кислороду. Как следует из приведенной схемы, электроны последовательно переходят от одного цитохрома к другому, от них к цитохромоксидазе, а затем на кислород. По образному выражению, «цепочка цитохромов подобна цепочке баскетболистов, передающих мяч (электрон) от одного игрока к другому, неумолимо приближая его к корзине (кислороду)». [166] Этот конечный этап клеточного окисления схематично можно представить в виде следующих двух реакций:
165
Warburg О. "Uber die katalytischen Wirkungen der lebendigen Substanz. Berlin, 1928.
166
Роуз С, Химия жизни. М.: Мир, 1969, с. 139.
1) 2белок — R -Fe2+ + 1/2O2
восстановленная окисленная
цитохромоксидаза цитохромоксидаза
2) 1/2O22- + 2H+– > H2O.
Оказалось, что синильная кислота, точнее CN-ион, вследствие особого химического сродства к трехвалентному железу избирательно (хотя и обратимо) взаимодействует с окисленными молекулами цитохромоксидазы. Тем самым тормозится течение нормального процесса тканевого дыхания. [167] Таким образом, блокируя один из железосодержащих дыхательных ферментов, цианиды вызывают парадоксальное явление: в клетках и тканях имеется избыток кислорода, а усвоить его они не могут, так как он химически неактивен. Вследствие этого в организме быстро формируется патологическое состояние, известное под названием тканевой, или гистотоксической, гипоксии, что проявляется удушьем, тяжелыми нарушениями работы сердца, судорогами, параличами. При попадании в организм несмертельных доз яда дело ограничивается металлическим вкусом во рту, покраснением кожи и слизистых оболочек, расширением зрачков, рвотой, одышкой и головной болью. С другой стороны, если животный организм адаптирован к низкому уровню кислородного обмена, то его чувствительность к цианидам резко снижается. Выдающимся русским фармакологом Н. П. Кравковым в. начале этого века был установлен любопытный факт: во время зимней спячки ежи переносят такие дозы цианида калия, которые во много раз превосходят смертельные. Стойкость ежей к цианиду Н. П. Кравков объяснял тем, что в условиях зимней спячки при низкой температуре тела потребление кислорода значительно снижено и животные лучше переносят торможение его усвоения клетками. [168] Однако не весь яд, попавший в организм, взаимодействует с дыхательными ферментами. Некоторое его количество выделяется в неизмененном виде с выдыхаемым воздухом и подвергается детоксикации с образованием в крови безвредных продуктов за счет реакций с сахарами, соединениями, содержащими серу, и кислородом. Вероятно, именно данное обстоятельство определяет отсутствие у синильной кислоты и других цианидов выраженных кумулятивных свойств. Иными словами, когда эти яды действуют в субтоксических дозах, организм справляется с ними самостоятельно, без вмешательства извне. Так, если концентрация синильной кислоты во вдыхаемом воздухе не превышает 0,01–0,02 мг/л, то она оказывается практически безопасной в течение нескольких часов. Увеличение концентрации яда только до 0,08–0,1 мг/л уже опасно для жизни из-за истощения защитных механизмов обезвреживания цианидов.
167
Интересно отметить, что отравление цианидами явилось экспериментальной моделью, на которой было проведено исследование молекулярных механизмов усвоения кислорода клетками.
168
Цит. по: Арбузов С. Я. Пробуждающее и антинаркотическое действие стимуляторов нервной системы. Л.: Медгиз, 1960.
Способность CN-ионов обратимо тормозить тканевое дыхание и тем понижать уровень обменных процессов неожиданно оказалась весьма ценной для профилактики и лечения радиационных поражений. Это связано с тем, что в механизме повреждающего действия ионизирующих излучений на клеточные структуры ведущую роль играют продукты радиолиза воды (Н2О2, НО2, О, ОН и др.), которые окисляют многие макромолекулы, в том числа ферменты тканевого дыхания. Цианиды, обратимо блокируя эти ферменты, защищают их от действия этих биологически активных веществ, образующихся под влиянием радиации. Иными словами, комплекс «цианид-фермент» — становится относительно устойчивым к облучению. После лучевого воздействия он диссоциирует вследствие понижения концентрации CN-ионов в биофазе из-за обезвреживания их в крови и выделения из организма. В качестве цианидного радиозащитного средства наибольшее распространение получил амигдалин. [169] Любопытно, что еще более 40 лет назад в опытах на нескольких видах животных было установлено противолучевое (как лечебное, так и профилактическое) действие окиси углерода. Экспериментальные данные свидетельствуют, что радиозащитное значение имеет блокада окисью углерода гемоглобина, а не ингибирование ею ферментов тканевого дыхания. По-видимому, при этом сказывается общее снижение уровня кислородного обмена, что в свою очередь уменьшает образование названных кислородсодержащих радикалов. Однако на практике это свойство окиси углерода не используется, так как проявляется оно при высокой концентрации карбоксигемоглобина.
169
Рогозкин В. Д., Белоусов Б. П., Евсеева Н. К. Радиозащитное действие цианистых соединений. М.: Медгиз, 1963.