Яды и противоядия

Оксенгендлер Гдаль Иосифович

В связи с особой токсикологической значимостью реакции образования меркантидов интересно рассмотреть механизм токсического действия люизита (хлорвинилди-хлорарсина) — весьма ядовитого производного трехвалентного мышьяка, синтезированного в Германии и в США в конце первой мировой войны. В последующие годы этот яд военной химии продолжал вызывать к себе интерес токсикологов из-за возможности использования его в качестве отравляющего вещества. Вот почему во время второй мировой войны в некоторых странах велись поиски специфического противолюизитного препарата. Такой антидот был создан в Англии в середине 40-х годов в лаборатории Питерса. [116] Успешному испытанию препарата предшествовало раскрытие механизма действия люизита. Оказалось, что этот яд наиболее выраженно тормозит углеводный обмен, причем особенно уязвимыми являются реакции окислительного декарбоксилирования одного из конечных продуктов распада Сахаров в организме — пировиноградной кислоты. Данное звено обмена катализируется пируватоксидазной группой ферментов, важнейшим компонентом (кофактором) которых является дигидролипоевая кислота. При взаимодействии люизита с этим веществом образуется циклический меркаптид:

116

Peters R. A., Stocken L. A., Thomson R. H. British antileviste (BAL). — Nature (London), 1948, v. 11, p. 616–620.

Можно

думать, что блокирование дигидролипоевой кислоты облегчается пространственным соответствием SH-групп в ее молекуле и атомов хлора при мышьяке люизита.

Дитиоловые антидоты

Британский антилюизит

Основываясь на таком механизме действия люизита, естественно предположить, что образование подобного комплекса «яд-рецептор» произойдет и тогда, когда вместо дигидролипоевой кислоты в реакции будет участвовать другой дитиол, т. е. соединение, содержащее 2 близко расположенные SH-группы, Именно из этого исходили Питерс и его сотрудники, когда вели поиск противолюизитного препарата. За его основу они взяли трехатомный спирт глицерин, в молекулу которого вместо двух рядом расположенных гидроксилов ввели 2 тиоловые группы. Так был синтезирован 2,3-димеркаптопропанол, получивший название британского антилюизита (БАЛ): [117]

117

Синонимы: димеркапрол (ЧССР), дитиоглицерин (ГДР), дикантол (ВНР).

Нетрудно представить, что если в реакции с люизитом вместо дигидролиноевой кислоты будет участвовать 2,3-димеркаyтопропанол, то обе его SH-группы вступят в реакцию образования циклического меркантида. Оказалось, что последний является более прочным соединением, чем комплекс «яд-фермент». Иными словами, в итоге конкуренции за связь с ядом естественного и искусственного донатора тиоловых групп второй из них оказывается более эффективным средством детоксикации люизита. Но если бы действие антидота реализовалось только по такой схеме, то оно проявлялось бы при наличии в организме лишь свободных молекул яда. На самом деле БАЛ способен разрушать комплекс «яд-рецептор» и тем реактивировать дигидролиноевую кислоту:

Нарастающее образование недиссоциирующего и малотоксичного комплексного соединения «яд-антидот» сдвигает установившееся равновесие между ядом и ферментом в сторону введенного антидота. К тому же необходимо учитывать, что связанный с антидотом яд постепенно выводится из организма через кишечник и почки. Это ценное свойство димеркаптопропанола, которое роднит его с реактиваторама холинэстераз, позволяет бороться с интоксикациями в выраженных их стадиях. Но значение его состоит не только и не столько в антидотных свойствах по отношению к люизиту, интоксикации которым весьма проблематичны. Главное — это способность димеркаптопропанола обезвреживать многие другие тиоловые яды, с которыми контактирует современный человек. Вот почему приходится считаться и с некоторыми отрицательными сторонами БАЛа как лечебного препарата. Во-первых, небольшая широта терапевтического действия [118] не позволяет его использовать в больших дозах (сотые доли грамма — лечебная доза, десятые доли грамма — токсическая). Во-вторых, плохая растворимость в воде заставляет вводить антидот в специальных масляных растворах, что затрудняет всасывание его в кровь и существенно замедляет лечебное действие. Эти обстоятельства, а также расширяющиеся возможности контакта многих людей с тиоловымя веществами на производстве и в повседневной жизни вызвали необходимость усовершенствования британского антилюизита.

118

Под широтой терапевтического действия в фармакологии понимается диапазон между минимальной действующей и минимальной токсической дозами.

Унитиол

В начале 50-х годов киевскими токсикологами и химиками под руководством академика АМН СССР А. И. Черкеса и профессора В. Е. Петрунькина был синтезирован и с успехом испытан отечественный препарат унитиол. По своему химическому строению он отличается от БАЛа только тем, что его гидроксил замещен на радикал S0₃Na и молекула подверглась гидратации. Следовательно, унитиол — это 2,3-димеркантопропансульфонат натрия:

Но именно это небольшое изменение структуры сделало унитиол хорошо растворимым в воде и одновременно значительно усилило его антидотную активность в сравнении с димеркаптопропанолом. [119] Унитиол прочно вошел в арсенал антидотно-лечебных средств, и теперь уже накоплен большой опыт успешного его использования при отравлениях различными соединениями мышьяка, ртути, свинца, кадмия, никеля, хрома, кобальта, ряда радиоактивных элементов. [120] Вот как, например, реагирует унитиол с сулемой:

119

Климова Л. К. Экспериментальные материалы по фармакологии нового антидота унитиола. Автореф. канд. дис. Киев, 1959.

120

Он применяется в виде 5%-ного водного раствора, который выпускается в ампулах по 5 мл. Имеются также таблетированные препараты унитиола по 0,25 и 0,5 г.

В известной мере эта реакция может считаться общей схемой детоксикации дитиолами солей и других ядовитых соединений двухвалентных металлов (например, окислов). Такого типа комплексы образуются при взаимодействии эквивалентных количеств унитиола и ионов металла. Однако ртуть, кадмий и другие элементы могут давать и укрупненные комплексы, если соединение «унитиол-металл» вступает в реакцию с дополнительной молекулой антидота:

Весьма эффективным оказалось применение унитиола при интоксикации ртутьорганическими ядохимикатами, в частности гранозаном, действующее начало которого — этилмеркурхлорид —

содержит до 75% ртути. Так, в литературе сообщалось об успешном лечении 6 лиц, отравившихся хлебом из зерна, протравленного этим фунгицидом. В то же время 3 человека с подобной интоксикацией, не лечившихся унитиолом, погибли. [121] Частым источником гранозановых интоксикаций (особенно у детей) становится употребление протравленных семян подсолнечника. Гранозан очень медленно выводится из организма, что, в частности, создает возможности заражения грудных детей через молоко матери.

121

Белоножко Г. А., Щепотинин Б. М. Лечебное действие унитиола при отравлении некоторыми инсектофунгицидами. — В кн.: Гигиена, токсикология и клиника новых инсектофунгицидов, М.: Медгиз, 1959, с. 347–350.

^{Рис. 11. Результаты лечения унитиолом кроликов (% выживших животных), отравленных мышьяком, ртутью и кадмием в дозах, дающих 80% смертности у полеченных животных (Бравер-Чернобульская, Белоножко, 1959)}

В разработку антидотных методов лечения и профилактики интоксикаций ртутьорганическими соединениями внесли вклад труды профессора С. И. Ашбеля (г. Горький) и его сотрудников. Так, имя был успешно применен унитиол в виде аэрозоля с помощью оригинальных аэрозольингаляционных установок. Авторы обосновывают такой метод антидотной терапии тем, что вследствие поступления ртутьорганических ядохимикатов в организм через легкие (при их производстве и применении) последние становятся основным депо этого яда. [122] Вдыхание унитиолового аэрозоля показано и при выполнении работы в условиях возможного воздействия этих веществ на организм (т. е. профилактически), тем более при малейшем подозрении на начинающуюся интоксикацию. Вообще ингаляционный метод введения антидота в организм находит применение также и для лечения и профилактики интоксикаций другими ядами. Эффективность унитиола можно еще проиллюстрировать экспериментальными данными (рис. 11).

122

Ашбель С. И. Интоксикации ртутьорганическими ядохимикатами, М.: Медицина, 1964.

И все же, несмотря на многие положительные свойства, унитиол как лечебный препарат не свободен и от недостатков. Многолетний опыт его применения свидетельствует, что при передозировке или повышенной чувствительности к нему организма могут возникнуть головная боль, снижение кровяного давления, появиться сыпь. Кроме того, длительное использование унитиола приводит к усиленному выведению из организма таких микроэлементов, как медь и марганец. Вот почему вполне оправданными стали поиски дитиоловых антидотных средств, которые бы были лишены нежелательного побочного действия.

Димеркаптоянтарная кислота (сукцимер)

Одним из таких препаратов оказалась димеркапто-янтарная кислота (ДМЯ):

, синтезированная В. Л. Ниренбург на кафедре органической химии Уральского политехнического института. То, что ДМЯ проявляет четко выраженное защитное действие при отравлении животных соединениями мышьяка и ртути, было впервые показано И. Е. Оконишниковой (1962 г.). Наличие двух рядом расположенных SH-групп приводит при ее взаимодействии с тиоловыми ядами к образованию такого же нетоксичного комплекса, какой формировался при использовании унитиола и других подобных антидотов. В последующем антидотные свойства ДМЯ были подтверждены серией убедительных экспериментов, которые, в частности, показали, что она является надежным противоядием при отравлении животных мышьяксодержащими веществами, в том числе лекарственными (новар-сенолом и др.). [123] Так, если ДМЯ вводилась не позднее чем через 2 ч после отравления абсолютно смертельными дозами мышьяковых ядов, то выживало от 80 до 100% подопытных животных. Если ее вводили в организм за 15 мин до отравления, то выживало 100% животных. ДМЯ имеет большую терапевтическую широту и лишена какого-либо нежелательного побочного действия. При ее применении отмечена большая скорость выведения мышьяка из организма отравленных животных, чем под влиянием унитиола. Как положительное свойство ДМЯ следует отметить, что она включает активный метаболит — янтарную кислоту, активирующую ряд ферментных процессов при интоксикации тиоловыми ядами. Все это позволило рекомендовать ДМЯ в качестве антидота, который в лечебной практике получил новое название — сукцимер. [124]

123

Оконишникоеа И. Е. Экспериментальная терапия и профилактика острых отравлений соединениями мышьяка. — Гиг. труда, 1965, № 3, с. 38–43.

124

Например, при отравлениях соединениями ртути и мышьяка сукцимер назначают внутрь по 0,5 г 3–4 раза в день или вводят внутримышечно по схеме, растворяя перед применением 0,3 г препарата в 6 мл 5%-ного раствора двууглекислой соды. Следовательно, готовых к немедленному парентеральному введению препаратов сукцимера еше не создано и это затрудняет его применение при острых отравлениях.

Липоевая кислота

Как дитиоловый антидот приобретает значение липоевая (тиоктовак) кислота — окисленная форма дигидролипоевой кислоты:

Впервые она была выделена из печени животных в 1951 г. в лаборатории американского исследователя Рида, где в дальнейшем определили ее химическую структуру и синтезировали. В организме (ежедневная потребность в ней — 1–2 мг) липоевая кислота ферментативно быстро восстанавливается в дигидролипоевую кислоту с 2 активными сульфгидрильными группами, обладающими выраженными редуцирующими свойствами. Эксперименты на животных и лечебная практика свидетельствуют об определенной ее эффективности при отравлениях соединениями мышьяка, сурьмы и некоторыми другими подобными ядами. [125] Следует отметить значимость ее как ценного лекарственного препарата при ряде патологических состояний, связанных с нарушением обмена веществ, прежде всего углеводного и жирового, а также при заболеваниях печени. Постоянно присутствуя в крови и тканях организма и являясь «точкой приложения» тиоловых ядов, липоевая кислота на фоне интоксикации может проявлять себя, с одной стороны, как антидот прямого и реактивирующего действия, а с другой (и это важно подчеркнуть) — как заместительный антидот.

125

Липоевую кислоту принимают внутрь в таблетках по 0,025 г или вводят в виде 0,5–1%-ного раствора натриевой соли.