Яды и противоядия

Оксенгендлер Гдаль Иосифович

Остановимся еще на одном антидотном механизме, связанном с использованием сульфгидрильных соединений. Речь идет о специфическом лечении отравлений бромистым метилом (CH₃Br) — одним из широко используемых средств борьбы с вредителями растений, сорняками и грызунами. Будучи очень токсичным для человека и теплокровных животных ядом судорожно-паралитического действия, — СH₃Вr метилирует различные функциональные группы белков, в первую очередь -SH, -СООН, -NН₂. Попытки использовать БАЛ, унитиол и другие вещества для лечения отравлений бромистым метилом оказались безуспешными. Единственным эффективным препаратом,; как было показано в опытах на кроликах и крысах, оказался важный биохимический компонент жизнедеятельности — аминокислота цистеин [126] (

). При этом антидотные свойcтва цистеина связываются с наличием в его молекуле всех тех функциональных групп, которые угнетаются ядом. Эти химические радикалы препарата конкурентно взаимодействуют с активно метилирующим бромистым метилом. Иными словами, в организме цистеин берет на себя метальную группу СН₃Вr, тем самым предохраняя от повреждения белковые структуры. Доступность и малая токсичность цистеина дали основание рекомендовать его в качестве антидота для практического применения. [127]

126

Мизюкова Ш. Г.,

Бахишев Г. И. Специфическое лечение острых отравлений бромистым метилом. — Врач, дело, 1971, № 7, с. 128–131.

127

Цистеин выпускается в виде порошка, из которого готовят непосредственно перед применением 2%-ные и 5%-ные стерильные растворы на дистиллированной воде.

Комплексоны и их антидотное действие

В последние десятилетия наблюдается все возрастающий интерес токсикологов к особому классу химических соединений, получивших название комплексонов. [128] Эти вещества отличаются способностью образовывать прочные неионизирующие водорастворимые комплексы со многими неорганическими катионами, в том числе с тяжелыми металлами. Проникновение комплексонов в самые разнообразные отрасли производства, науки, медицины началось, по-видимому, в конце 30-х годов, когда этилен-диаминтетрауксусная кислота (ЭДТА) была запатентована германской фирмой «И. Г. Фарбениндустри» в качестве средства смягчения воды. Широкие исследования с использованием этих веществ начались у нас и за границей примерно с конца 40-х годов, когда стало ясно, что при их помощи можно ускорить выведение из организма токсичных металлов. Молекулы комплексонов практически не подвергаются расщеплению или какому-либо изменению в биологической среде, что является их важной фармакологической особенностью.

128

Другое их название — хелаты, от chela (греч.- клешня краба (рака). Отсюда происходит еще один термин — клешнеобразующие агенты.

В качестве антидотов среди комплексонов наибольшее распространение получили различные соли ЭДТА, которая имеет такое химическое строение:

Как видно из приведенной формулы, ЭДТА — амино-поликарбоновая (четырехосновная) кислота, она способна образовывать прочные комплексные соединения со многими металлами. Однако сильнее это свойство проявляется у ее солей — натриевых, кальциевых, кобальтовых и др. Вот как протекает взаимодействие одного из наиболее распространенных комплексонов — тетацина (CaNa₂ЭДТА) с ионами свинца:

Из схемы следует, что в образовавшемся хелатном комплексе, как и в исходной соли СаNа₂ЭДТА, металл (в данном случае Рb) связан не только валентными связями с карбоксильными группами, но и координационно — с атомами азота. Связь эта является прочной, она лишает яд присущей ему токсичности. СаNа₂ЭДТА хорошо растворим в воде и потому легко выводится из организма через почки. Со времени первого лечебного использования тетацина при свинцовой интоксикации (1952 г.) этот комплексов нашел широкое применение в клинике профессиональных заболеваний [129] и продолжает оставаться незаменимым антидотом свинца и по сей день. Совершенно идентично тетацин обменивает ион кальция на ионы других двухвалентных металлов: ртути, кобальта, кадмия, бария. Он оказывает антидотное действие при введении в организм в виде 5%-ного или 10%-ного раствора, основой которого является физиологический раствор хлорида натрия или глюкозы, причем максимальная эффективная доза составляет 2 г препарата в сутки. Этот состав может использоваться и для промывания желудка отравленных с целью связывания яда, еще не всосавшегося в кровь. Очень эффективно применение СаNа₂ЭДТА посредством аэроингаляция, когда антидот быстро всасывается и долго циркулирует в крови. Под влиянием аэрозоля CaNa₂ЭДTA у отравленных отмечалось значительное усиление экскреции свинца почками, что свидетельствует о мобилизации металла из тканевых депо и переходе его в плазму крови. [130] Надо, однако, отметить, что в процессе комплексонотерапии возможно и некоторое усиление симптомов интоксикации, по-видимому, из-за увеличения обратного всасывания металла из пищеварительного тракта, куда он переходит через желчь и стенку кишечника из плазмы.

129

Зорина Л. А. Современное состояние вопроса применения CaNa₂ЭДTA при интоксикации свинцом в клинике. — Гиг. труда, 1963, № 8, с. 9–14.

130

Ашбель С. И., Хиль Р. Г., Шатрова С. П. О лечении профессионального сатурнизма аэрозолем CaNa₂ЭДTA. — Гиг. труда, 1965, № 3, с. 24–27.

Обращает внимание структурное сходство разбираемой реакции с реакциями связывания яда молекулами дитиолов: в обоих случаях образуется замкнутая связь хелатного типа. Вот почему вполне оправдано причисление унитиола и других дитиолов к комплексообразующим антидотам. Но в отличие от соединения «яд-ЭДТА» соединение «яд-дитиол» мало или почти нерастворимо в воде, что уменьшает скорость его выведения из организма.

Помимо CaNa₂ЭДTA практическое значение в качестве противоядий имеют и другие соли этилендиаминтетра-ацетата: СаЭДТА, Na₂ЭДTA (трилон Б), Со₂ЭДТА, а также производное диэтилентриаминпентоуксусной кислоты — СаNа₃ДТПА (пентацин). [131] Так, при отравлении кальцием и его соединениями — СаО (негашеная известь), Са(ОН)₂ (гашеная известь), СаС₂ (карбид кальция) — показано применение трилона Б, молекулы которого присоединяя ионы Са²⁺, превращаются в тетацин:

131

При острых отравлениях, например, рекомендуется вводить пентацин внутрь до 1,5 г или внутривенно до 30 мл 5%-ного раствора. Что касается хронических интоксикаций свинцом и другими тяжелыми металлами, то при них хорошо зарекомендовали себя препараты тетацина (таблетки по 0,5 г и 10%-ный раствор для инъекций).

Данные литературы последних 10–15 лет свидетельствуют о значительной антидотной эффективности при свинцовых отравлениях нового комплексообразующего вещества — D-пеницилламина (D-ПАМ), который представляет собою диметилцистеин, т. е. аминокислоту следующей химической структуры:

Защитное действие D-ПАМ, по-видимому, в первую очередь обусловливается наличием трех близко расположенных функционально активных групп (сульфгидрильной, аминной, карбоксильной). Оказалось, что D-ПАМ особенно хорошо проявляет себя при маловыраженных, легких формах отравлений, когда необходим длительный прием препарата внутрь для элиминации металла из организма. Хорошая переносимость отечественного препарата D-ПАМ подтверждается многими авторами. D-ПАМ рекомендуется в течение нескольких педель принимать перорально также после того, когда отравленный будет выведен из тяжелого состояния с помощью инъекций солей ЭДТА. Сравнительный анализ показал значительно более выраженную элиминационную эффективности D-ПАМ в сопоставлении с СаNа₂ЭДТА (рис. 12).

^{Рис. 12. Выведение свинца из организма при приеме тетацинкальция в дозе 2 г в сутки (пунктирная линия) и D-пеницилламина в дозе 0,9 г в сутки (сплошная линии) (Архипоза и др., 1875)}

Высокой степенью комплексообразования отличается также фитин — сложный органический препарат, представляющий собой смесь кальциевых и магниевых солей инозитфосфорных кислот. Его получают из обезжиренных конопляных жмыхов. По данным профессора Ж. И. Абрамовой, [132] фитин полностью защищает животных, отравленных смертельными дозами свинца. При этом он в отличие от солей ЭДТА выводит яд преимущественно через желудочно-кишечный тракт, а не через ночки. Фитин — совершенно безвредный лечебный препарат с дневной дозой около 1,5 г; он может быть рекомендован и при отравлении другими ядовитыми металлами, причем для полного выведения яда из организма допускается назначение такой дозы фитина в течение нескольких недель.

132

Абрамова Ж. И. Экспериментальная терапия свинцовой интоксикации фитином. — В кн.: Вопросы лечения профессиональных заболеваний и интоксикаций. Л., 1967, с. 159–163.

Особенности механизма комплексообразования. Комплексоны и биоэлементы

Антидотное действие комплексонов зависит от прочности образующегося металлокомплекса, что в свою очередь определяется величиной константы устойчивости (или равновесия) соответствующих реакций хелатообразования. Исходя из этой величины, можно установить степень химического сродства отдельных металлов к комплексонам, а значит, и предвидеть возможность связывания ими различных металлов. Так, по возрастающей степени устойчивости комплекса «металл-ЭДТА» металлы располагаются в таком порядке: Sr, Mg, Ca, Fe²⁺, Mn, Co, Zn, Cd, Pb, Cu, Hg, Ni. Отсюда следует, что, например, кальциевые соли ЭДТА являются эффективными антидотами при отравлении свинцом и кадмием, так как эти металлы вытесняют из комплексона кальций, имеющий меньшую константу устойчивости с ЭДТА. По той же причине выведение из организма стронция и магния не будет ускоряться кальциевыми солями ЭДТА, а марганца и железа — кобальтовой ее солью. В то же время надо учитывать, что эффективность комплексонов в отношении токсичных металлов зависит не только от прочности образуемого комплекса «металл-хелат» и константы вытеснения металлом кальция, но и от прочности связи извлекаемого металла с биокомплексами организма. [133]

133

Архипова О. Г. Влияние комплексонов на выведение токсических металлов, микроэлементов и состояние биокомплексов. — Гиг. и сан., 1965, № 5, с. 80–84.

Иногда длительное поступление в организм малых количеств ядовитых металлов приводит к фиксированию их различными внутренними органами и тканями, вследствие чего их концентрация в крови и моче существенно не повышена. И если имеется подозрение на интоксикацию, то пациенту дают один из комплексонов, что резко увеличивает выведение яда с мочой и указывает на его присутствие в организме. При этом по мере связывания антидотом свободно циркулирующего металла последний постепенно переходит из тканевых депо в плазму крови и затем через почки в мочу. Иными словами, процесс комплексообразования приводит к нарушению установившегося равновесия между ионизированным металлом плазмы и металлом, содержащимся, например, в эритроцитах, а также в печени, селезенке, костной ткани и др.

Небезынтересно в связи с этим, что некоторые комплексоны, например тетацин, используются при обследовании яиц, ранее подвергавшихся на производстве воздействию свинца. После длительного перерыва в работе диагностическим показателем наличия у них свинцового депо в организме является выведение металла с мочой (0,35 мг в сутки и более) в результате однократной инъекции комплексона.

Так как комплексоны связывают и ускоряют выведение из организма многих металлов, то по отношению к ним не остаются безучастными и биоэлементы, находящиеся в свободном состоянии (Na, К, Са и др.) или входящие в состав жизненно важных металлопротеидов. Вот почему введение в организм комплексонов не может не повлиять на течение обменных процессов и на действие ряда чужеродных веществ, поскольку их биотрансформация определяется функцией ферментов, молекулы которых включают тот или иной металл. Так, при обследовании 71 человека, соприкасавшегося во время работы со свинцом или ртутью и получавшего тетацин или унитиол с лечебной и диагностической целью, было установлено, что при длительном применении эти препараты резко увеличивают выведение из организма меди и марганца через почки. Эти данные привели к выводу о необходимости дополнительного введения названных жизненно важных микроэлементов с целью восполнения их потерь. [134] С другой стороны, эксперименты свидетельствуют, что некоторое аминополикарбоновые комплексоны (тетацин, пентацин) активируют такие металлопротеидные ферменты, как цитохромоксидаза, каталаза и др. Это связывается со способностью комплексонов изменять валентность атомов железа и других микроэлементов. [135] Между тем еще в 1956 г. было показано, [136] что животных можно защитить от смертельной дозы токсина газовой гангрены, вводя им растворы Na₂ЭДТA и СаЭДТА. Оказалось, что этот микробный яд есть не что иное, как фермент лецитиназа, [137] который активируется ионами Zn²⁺ и Со²⁺. Поэтому, связывая эти ионы с помощью комплексонов, удается резко снизить действие токсина.

134

Вахницкий А. С. Влияние унитиола и CaNa₂ЭTДA на выведение микроэлементов. — Гиг. труда, 1965, № 9, с. 54–56.

135

Архипова О. Г., Демокидова Н. К. Состояние некоторых ферментных систем при введении комплексонов. — Фармакол. и токсикол., 1967, № 2, с. 230–234.

136

Цит. по: Бельгова И. Н. Клешнеобразующие агенты (комплексоныи их использование в экспериментальной и клинической медицине. — Фармакол. и токсикол., 1961, № 2, с. 239–245.

137

Лецитиназа катализирует распад лецитина — одного из основных фосфатидных элементов клеточных структур.