Голодный ген
Шрифт:
У однояйцовых близнецов индексы массы тела (ИМТ) стремятся к полной идентичности, они ближе, чем у близнецов разнояйцовых или же сиблингов (потомства одних родителей, родных братьев и сестер). Картина не меняется даже в том случае, если однояйцовые близнецы вскоре после рождения разъединяются и воспитываются вдалеке друг от друга, в разных семьях. Их ИМТ обычно точно коррелирует с индексом массы тела не приемных, а биологических родителей. Значит, вес человека и, следовательно, склонность к худобе или ожирению зависит не от воспитания, не от привычки, а от врожденных, наследуемых особенностей. Не от психологии, а от генетики.
Когда Лейбл в конце 1970-х гг. приступил к работе в лаборатории Хирша, все это было уже известно. Но не существовало ни одного явного, фактического доказательства предполагаемой связи между генетическими факторами
С ob– мышами он уже сталкивался во время учебы в Бостоне, а первое знакомство с органической химией состоялось за несколько десятилетий до того, в отцовской химчистке, где юный Лейбл работал в дни летних каникул. «Экстракция [23]химическим растворителем при биохимическом изучении жировой ткани до мелочей напоминает сухую чистку одежды», — смеется он.
Лейбл вслед за Колеманом предположил, что эффективность сигнала о насыщении тесно связана с глицерином, входящим в состав молекул триглицеридов. Его содержание в сыворотке крови коррелирует с количеством жировых клеток. Ученые рассуждали так: организм реагирует на повышение концентрации глицерина отказом от приема пищи. Чтобы проверить это не противоречащее здравому смыслу соображение, Лейбл ввел мышам глицерин. Грызуны на какое-то время действительно потеряли аппетит. Однако примерно через неделю он вернулся в норму. Повторенный на людях, эксперимент не принес вовсе никакого результата. Стало ясно, что глицерин не дает ключа к разгадке.
Несколько лет Лейбл продолжал опыты, оттачивал свое исследовательское мастерство. Реальность была такова: ни он, ни Колеман, ни кто-либо другой на всем белом свете не мог ответить на вопрос, что же представляет собой фактор насыщения, не говоря уже о том, чем он продуцируется. Существует некий сигнал. Неспособность принять таковой или его отсутствие вызывают у ob– и db– мышей неконтролируемое поглощение пищи — вот и все. Рабочая гипотеза предполагала, что организм мыши с мутацией в ob– гене не способен нормально вырабатывать белок, сигнализирующий о насыщении, а организм db– грызунов такой белок производит, но по каким-то причинам не способен воспринимать поступающий от него сигнал. Ученые сошлись во мнении, что лучший способ обнаружить ob– белок — сосредоточиться на изучении продуцирующего его ob– гена, мутации, которая впервые навела Колемана на мысль о наличии фактора насыщения, не дававшую ему покоя.
«Мне представлялось, что единственный способ выбраться из затягивающей феноменологической трясины, в которую превратилась проблема ожирения, — рассказывает Лейбл, — это опереться на специфический механизм, контролирующий массу тела. Другими словами, клонировать ob– ген, основываясь на его локализации в геноме».
Тем временем Джефф Фридман овладевал новейшими методами молекулярной биологии, усердно трудясь в небольшом закутке прекрасно оборудованной лаборатории Дарнелла. К своим тридцати с небольшим Джеффри стал ассистентом профессора и вел холостяцкое существование в общежитии Университета Рокфеллера. Весной 1986 г. Лейбл, по его словам, обратился к Фридману с предложением клонировать ob– ген. Джеффу помнится иначе: ему кажется, что он сам пришел к Лейблу с этой идеей сразу после того, как разработал собственную уникальную стратегию клонирования ob– гена и начал планировать ее реализацию. Годы затуманивают память. Кто знает, удастся ли когда-нибудь разрешить возникшее противоречие к взаимному удовольствию? Но несомненно, сотрудничество не было случайным: Лейбл понимал физиологию ожирения на клеточном уровне, Фридман владел тонкими инструментами молекулярной биологии.
Оба знали, что играют ва-банк. Либо они получат ob– ген и славу, либо — ничего. Для Лейбла, адъюнкт-профессора, неудача была бы чревата карьерными неприятностями.
Локализация гена в геноме млекопитающих — задача вообще непростая, а при полном отсутствии знаний о продуцируемом им белке ее решение труднопредставимо. Уж скорее можно было надеяться, что письмо с адресом: «США, моему дяде-отшельнику» дойдет до получателя. Прежде чем даже думать о клонировании гена, необходимо определить его основное местоположение, то есть отыскать хотя бы приблизительный участок ДНК, на котором ген находится. Для этого нужна карта.
Генетические карты, как и любые другие, создаются путем обозначения объектов относительно друг друга. Скажем, нанося на карту Париж, картографы позиционируют его в пространстве, учитывая существование Лиона, Южной Нормандии, Атлантического побережья и прочих географических объектов Франции. Точно так же карты генетические основываются на положении генов относительно друг друга в хромосоме.
Само существование генетических карт стало возможным благодаря размножающимся половым путем биологическим видам, каждое поколение которых передает генетический материал следующему поколению в виде точных копий. Грегор Мендель полагал, что каждый ген наследуется самостоятельно, независимо от других, но был прав только отчасти. Нередко гены передаются и в виде сцепленных цепочек ДНК.
Судьбоносный для науки принцип генетического сцепления сформулировали в начале XX столетия Томас Хант Морган, «отец американской генетики», и его блестящий девятнадцатилетний ученик Алфред Генри Стёртевант. Экспериментируя с дрозофилами, они обнаружили, что некоторые признаки передаются в неизменяемых сочетаниях. Близлежащие на хромосоме гены с большой степенью вероятности перейдут от родителей к потомкам вместе, в паре: те же, которые расположены в отдалении друг от друга или вообще на разных хромосомах, наследуются, как и предполагал Мендель, поодиночке. Морган выделил признаки, передающиеся совместно, и рассчитал вероятность такого же их наследования в дальнейшем, а Стёртевант на основе этого открытия создал первую генетическую карту. На ней были отслежены связи между формой крыла, цветом глаз и окраской тела дрозофил — признаками, переходящими от поколения к поколению, как правило, сцепленно. Маленькие мушки оказались хорошо работающей моделью: как выяснилось, принцип генетического сцепления распространяется и на мышей, и на людей, и на все другие живые существа. Труд Стёртеванта стал основой для будущих генетических картографов, поставивших своей целью создание полной карты человеческого генома.
Она сложилась в современном виде только через десять лет после того, как Лейбл и Фридман в 1986 г. приступили к поискам ob– гена. Начинали они, однако, не на пустом месте. Благодаря усилиям предшественников уже были обнаружены некоторые болезнетворные гены и даже определено их местоположение: группа ученых из Бостона выделила ген одного из типов мышечной дистрофии, а команда Нэнси Уэкслер из Колумбийского университета, с которой, кстати, сотрудничал Лейбл, вплотную подошла к открытию гена, ответственного за возникновение болезни Гентингтона (хореи Гентингтона), особо часто встречающейся среди жителей венесуэльского побережья.
Эти достижения вселяли известный оптимизм. Обнаружение ob– гена казалось вполне вероятным. Исследователи уже локализовали множество «маркеров» — последовательностей ДНК, которые могли указать дальнейший путь. Трудность заключалась в том, что все эти опознавательные точки были определены у людей, а не у грызунов. Лейблу и Фридману предстояло самим обнаружить маркеры у лабораторных животных посредством трудоемкого процесса — кроссбридинга (межродного скрещивания), выделить парные гены и понять, какие характерные физические признаки наследуются по принципу генетического сцепления. Следуя за Морганом и Стёртевантом, Лейбл и Фридман вознамерились начать с уже картографированных генов и надеялись, продвигаясь по хромосомам в обратном направлении, сделать хотя бы черновой набросок карты, чтобы определить месторасположение ob– гена и его двойника — db– гена.