Голодный ген
Шрифт:
«Я проработала в лаборатории всего четыре недели. Раньше мне никогда не приходилось проводить подобных анализов, — рассказывает Садаф. — Впрочем, с процедурой удалось освоиться довольно быстро. Из Оксфорда в морозильной установке поступили образцы крови. Мы решили начать с сестры. Я все подготовила, и к вечеру, как говорится, процесс пошел. А утром Стив встретил меня словами: „Боже мой! Что бы это могло означать?“»
Уровень лептина в крови девочки не был ни высоким, ни средним, ни низким. Лептина в ее крови попросту не содержалось. О’Райли сперва не знал, что и подумать. Потом заподозрил ошибку. Более раннее исследование генетического материала детей никаких мутаций не выявило. Фаруки старательна и скрупулезна, но, что греха таить, не очень опытна. Может быть, пропущен какой-то этап процесса? Или анализируемый образец оказался слишком старым? Или стал негодным при замораживании? Что-то
Садаф созвонилась для консультации с лечащим врачом детей, а затем отправилась в Лондон, чтобы посетить их семьи. «Родители сестры и брата уже перестали доверять медицинским светилам, которые твердили: ребятам должны помочь диета и физические упражнения, органических патологий у ваших отпрысков нет, — говорит она. — Невероятно, но никто из врачей даже не задумался, почему бедняги так много едят».
Фаруки взяла свежие образцы крови у детей и их десятерых родственников, близких и дальних, поместила пробирки в ведро со льдом и, доставив драгоценный груз на своей «тойоте» в Кембридж, той же ночью повторила тесты. Утром пришел О’Райли. «Обстановка была достаточно напряженной, — вспоминает Садаф. — Мы могли ожидать чего угодно».
Поразительные данные подтвердились: в крови не обнаружилось и следа лептина. Стивен — человек возбудимый, но ученый чрезвычайно осмотрительный. Отсутствие гормона еще не доказывало, что в организме детей приютился тот самый ген ожирения, оно всего лишь предполагало такую возможность. Необходимо было продолжить работу. Этим О’Райли и занялся. Он проследил последовательность ДНК, которая в норме содержит информацию о лептине, клонировал ген из жировой ткани детей и заново изучил его. В результате обнаружилось нечто, упущенное предыдущими исследователями: у пациентов выявился сходный генетический дефект — отсутствие на отрезке гена, в норме кодирующего лептин, всего лишь одной нуклеиновой кислоты, а именно гуанина, причем изъян этот наблюдался в обеих копиях их лептиновых генов; иначе говоря, дети оказались гомозиготами. Далее Стивен провел скрининг родительской крови. Выяснилось, что и мужчины, и женщины обеих пар — гетерозиготы по мутации, вызывающей ожирение: у них имелось по одной копии нормального гена и по одной — мутированного. Из-за родственного брака между гетерозиготами несчастные дети унаследовали по две мутантные копии гена каждый — случай, встречающийся чрезвычайно редко. От рождения они, подобно ob– мышам, были конституционально лишены возможности продуцировать лептин. Таким образом, О’Райли со своей группой впервые в мире выявил ген ожирения у людей. Брат с сестрой непрестанно ощущали голод, беспрерывно ели и патологически толстели, потому что их организм не вырабатывал вещество, способное сообщить мозгу о насыщении.
В случае с ob– грызунами, как известно, инъекции лептина приводили к значительному похуданию. Однако О’Райли не знал и не мог знать, как отреагирует на введение гормона человеческий организм. В то время корпорация «Амджен» уже приступила к клиническим испытаниям препарата на основе лептина, но их результаты оказались, выражаясь деликатно, двойственными: кое-кто из волонтеров терял в весе, кое-кто — нет. Впрочем, даже если бы «Амджен» доказала стопроцентную эффективность лептина, это мало что говорило бы о его возможном воздействии на конкретных детей, судьбой которых занялся Стивен. Во-первых, участники клинических испытаний «Амджен», по-видимому, не являлись носителями дефективного гена и не страдали лептиновой недостаточностью: до тестов, проведенных О’Райли, такие люди попросту не выявлялись. Во-вторых, волонтеры «Амджен» были взрослыми людьми, преимущественно — мужчинами с избыточным весом, а юный организм зачастую плохо реагирует на лечение, вполне подходящее для взрослых. Одним словом, идея введения сестре и брату лептина представлялась перспективной, заманчивой, но и потенциально опасной. Стивен должен был выбрать меньшее из двух зол: вводить гормон рискованно, не вводить — значит обречь ребят на дальнейшее ожирение с перспективой полной беспомощности в будущем.
«Мы начали с того, что дали нашим детям и их сиблингам пробный, так сказать, контрольный завтрак. Хотелось посмотреть, кто сколько съест, — рассказывает О’Райли. — Трудно описать наше изумление. Сиблинги удовлетворились нормальным количеством пищи, а брат с сестрой за то же время поглотили невиданное ее количество. Двухлетний ребенок смёл в один присест 2 500 ккал — дневную норму работоспособного мужчины! Позже стало понятно, что мальчик съел бы много больше, предоставь мы ему такую возможность».
Сомнения Стивена развеялись. Он принял решение: лептин необходим.
Составили протокол
Наконец план лептиновой терапии был одобрен и утвержден. Согласно ему, составленному с разумной осторожностью, на начальном этапе девятилетней сестре один раз в день вводилась относительно небольшая доза лептина. Эффект был неожиданным для всех, а родители ребенка восприняли его как чудо: впервые в жизни девочка отошла от стола насытившись. Вскоре она уже ела не больше своих здоровых сиблингов, а иногда и меньше. Ушли в прошлое копание в мусорных бачках и многократные ночные требования еды. Соответственно наладился сон. «Это было самое замечательное из всего виденного мною в медицинской практике», — говорит Фаруки.
Постепенно вес уменьшался. За год сестра потеряла около 16 кг и стала передвигаться без посторонней помощи. В следующем году — при некотором увеличении дозы вводимого препарата — похудела еще на 4,5 кг. После этого лептиновую терапию решились провести с младшим братом, которому уже исполнилось четыре, и получили схожие результаты.
«Стало ясно, — подводит промежуточные итоги О’Райли, — что лептин — не закодированный в геноме человека рудимент, не несущий каких-либо определенных функций, что он не просто существует, но и исполняет важную роль в нашем организме».
Группа Стивена совершила фундаментальный прорыв, показав, как незначительный дефект в одном-единственном гене может кардинально влиять на поведение. Опыт лечения пакистанских детей убедил всех в неоспоримом факте: склонность к перееданию имеет глубокие генетические корни. Как позже сформулировал Руди Лейбл, «с этих пор никто не мог сомневаться в наличии генов, регулирующих массу тела».
О’Райли и Фаруки опубликовали отчет о своем открытии в 1997 г. В дальнейшем разными медицинскими центрами было выявлено еще около дюжины людей с лептиновой мутацией. Среди них — «пациент 24», с которым работала в 1998 г. Метин Озата из Медицинской школы Гульхане (Анкара, Турция), врач отделения эндокринологии и метаболизма. Вот отрывок из данного ею описания: «„Пациент 24“ — молодой человек 22 лет; рост 1 м 68 см, вес — 149,5 кг, объемом талии — 139,7 см. Растительность на лице полностью отсутствует, на теле — очень незначительна, яички как у маленького ребенка. Никаких признаков половой зрелости не наблюдается». Как и подопечные Стивена, «пациент 24» родился в инбредной семье; у двух других ее членов — шестилетней девочки и тридцатичетырехлетней женщины — также обнаружились неполадки с продуцированием лептина, дающие определенные внешние проявления: так, обследованная женщина никогда не менструировала. Среди прочих родственников были очень тучные, умершие молодыми и бездетными. Сам собой напрашивался вывод, что люди с ob– мутацией, так же как и ob– мыши, страдают бесплодием. Это дополняло сведения Розы Фриш, исследовательницы из Гарварда, отмечавшей взаимосвязь между жировыми запасами и репродуктивной способностью (см. гл. 5), и придавало им новый смысл: у чрезмерно худых женщин количество продуцирующей лептин прослойки в организме недостаточно, чтобы «включить» их фертильность; в то же время у лиц с ob– мутацией запасы жира более чем внушительны, но отсутствует фертильно-индуцирующий лептин.
Уже давно коллега О’Райли по Гарварду Джеффри Флайер предположил, что понижение уровня лептина сигнализирует организму о каких-то серьезных проблемах, и тот отвечает на предостережение защитной реакцией — увеличением аппетита и падением фертильности. Теперь становился ясным биологический механизм: загадочный гормон призван не предохранять нас от тучности, как изначально думал Фридман, а наоборот, защищать от излишнего похудания. При лептиновой недостаточности организм старается сделать все возможное для минимизации расхода энергии и максимального ее поступления: как следствие, фертильность падает, аппетит нарастает, появляется синдром неутолимого голода, столь красноречиво описанный Кейсом. Но это вовсе не означает, будто избыток лептина в крови автоматически уменьшает объемы потребляемой пищи. Содержание его в организме некоторых страдающих ожирением людей гораздо выше среднего; тем не менее едят они больше, чем люди с нормальным весом. Значит, во всех случаях механически использовать лептиновые инъекции неразумно. Они не всегда приведут к желаемому результату.