Журнал «Вокруг Света» №06 за 2009 год
Шрифт:
Марта Измайлова
Опечатка в судьбе
Фото: slushpup
Отчего человек болеет? Этот вопрос всегда интересовал как врачей, так и самих пациентов. Тысячи лет наблюдений и опытов, заблуждений и гениальных догадок позволили ученым установить причины множества болезней, а значит, эффективнее лечить больного или предотвращать заболевание здорового. И все же ряд недугов долгое время оставались непознанными. Они преследовали семьи из поколения в поколение и считались не иначе как фамильными проклятиями. Так продолжалось до тех пор, пока не появилась наука генетика.
До появления генетики вопрос о наследственной природе того или иного заболевания оставался довольно запутанным. К наследственным болезням нередко относили, например, сифилис: дети страдающих этой болезнью женщин часто были поражены ею от рождения. Хотя еще в 1814 году лондонский врач Адамс справедливо предположил, что в данном случае дело не в наследственности, а в специфическом пути заражения: возбудитель болезни проникает из материнского организма в плод во время беременности. С другой стороны, у медиков не было оснований относить к наследственным болезням, например, синдром Дауна, описанный еще в 1866 году. «Дауны» рождались у совершенно здоровых родителей, а сами, как правило, потомства не оставляли.
Только в ХХ веке наука установила, что наследственные качества передаются от родителей потомству в виде неких дискретных единиц — генов, которые объединены в большие блоки — хромосомы. Все клетки, кроме половых, несут двойной набор хромосом, одна половина которого достается человеку от отца, а другая — от матери. Поэтому по-настоящему наследственными можно считать только такие болезни, причиной которых являются те или иные поломки в генетическом аппарате.
Ни убавить, ни прибавить
Некоторые из этих поломок оказалось возможным увидеть воочию. После того как генетики научились «узнавать в лицо» каждую из 23 пар человеческих хромосом, выяснилось, что некоторые хорошо известные заболевания всегда или почти всегда связаны с вполне определенными отклонениями в хромосомном наборе. Так, болезнь Дауна оказалась следствием того, что в клетках имеются не два, а три экземпляра 21-й хромосомы (такой феномен генетики называют «трисомией»). Трисомия по другой, 13-й паре хромосом приводит к рождению детей с резким недоразвитием головного мозга, тяжелейшими врожденными пороками сердца и рядом других грубых дефектов развития, приводящих к быстрой смерти новорожденного. Этот характерный набор симптомов описан медиками еще в XVII веке, но сегодня носит название «синдром Патау» по имени немецкого исследователя Клауса Патау, установившего в 1960 году причину заболевания. Лишняя половая хромосома приводит к болезни, известной под названием «синдром Клайнфельтера»: его обладатели анатомически принадлежат к мужскому полу, но бесплодны, а их молочные железы часто развиваются по женскому типу. Кроме того, этот синдром сопровождается умственной отсталостью, вялым темпераментом, затрудненностью речи и некоторыми другими нарушениями поведения. При этом развивающемуся организму почти все равно, какая именно половая хромосома оказалась «лишней» и даже сколько их. Чаще всего больные синдромом Клайнфельтера несут набор XXY, но такую же или почти такую картину дают наборы XYY, XXYY, XXXY, XYYY и даже XXXXY и XXXYY.
Бывает и наоборот: одно хромосомное нарушение у разных людей проявляется по-разному. В том же 1960 году Джон Эдвардс доказал, что тяжелые аномалии развития, считавшиеся самостоятельными заболеваниями, вызваны одной и той же причиной — опять-таки трисомией, на сей раз по 18-й хромосоме. Сейчас это нарушение называется «синдромом Эдвардса».
Трисомиями и вообще избытком хромосом список болезней, конечно, не исчерпывается. Пагубные последствия для организма имеют практически все хромосомные мутации: потеря отдельных хромосом (моносомия) или их пар (нуллисомия), потеря частей хромосом (делеция и дефишенси), перемещение части одной хромосомы в другую (транслокация) и даже инверсия — перестройка, при которой участок хромосомы переворачивается на 180 градусов, оставаясь при этом на своем месте. Например, заболевание, известное как «синдром кошачьего крика» (название связано с характерным высоким и резким, похожим на кошачье мяуканье плачем больных малышей), вызывается утратой значительной части пятой хромосомы. А у 95% больных хроническим миелолейкозом (одним из онкологических заболеваний крови и кроветворной ткани) обнаруживается так называемая филадельфийская хромосома — транслокация части 22-й хромосомы на 9-ю.
Если тяжкие последствия моносомий и делеций не вызывают удивления, то болезнетворное действие транслокаций и инверсий на первый взгляд кажется странным: ведь при этих перестройках весь генетический материал остается цел и невредим, только сгруппирован по-другому. Не все ли равно клетке, в какой именно хромосоме расположен нужный ген? Однако геном — это не просто ворох никак не связанных между собой генов: поведение гена часто зависит от его соседей по хромосоме.
Впрочем, даже детальное знание механизмов хромосомных болезней мало помогает в их лечении. Современная медицина не располагает средствами, позволяющими убрать лишнюю хромосому или вернуть на место перевернутый, перемещенный или потерявшийся ее кусок десяткам триллионов человеческих клеток. В большинстве случаев невозможно и симптоматическое лечение. Болезнь выражается не в избытке или нехватке какого-либо вещества, а в грубых нарушениях согласованности поведения разных групп клеток во время эмбрионального развития. Когда ребенок с такими нарушениями появляется на свет, исправлять что-либо обычно бывает уже поздно.
Зато хромосомные болезни лучше других поддаются диагностике. Для этого нужно на достаточно ранней стадии беременности взять пробу околоплодной жидкости, выделить из нее клетки эмбриона и заставить их делиться. При высокой квалификации лаборанта не заметить лишние или патологически измененные хромосомы (а также нехватку какой-либо из хромосом) просто невозможно.
Ошибка перевода
Гораздо более многочисленную группу заболеваний составляют болезни, вызванные изменениями в отдельных генах. Выше уже говорилось, что ген — это порция наследственной информации, контролирующая определенный признак организма. Если более точно, то гены — это участки ДНК, и закодированы в них не признаки, а белки. По сути, работа гена есть не что иное, как перевод текста из одних символов в другие, точно такой же, как перевод электрических сигналов от клавиатуры компьютера в знаки на его экране. Однако белок — это особый «текст»: будучи синтезирован, подобно волшебному заклинанию, он может непосредственно воздействовать на материальные объекты — другие молекулы. Но если случится ошибка хотя бы в одной «букве», он может уничтожить или изменить их самым непредсказуемым образом.
К настоящему времени уже достаточно твердо установлено, что наш геном включает в себя примерно 22 000—23 000 структурных (то есть кодирующих белков) генов. Каждый из них делает что-то нужное для клетки или для организма в целом, и любой сбой, по идее, должен отражаться на его работе. Если учесть, что структурные гены состоят из многих сотен, чаще всего из тысячи и более нуклеотидов, то число теоретически возможных генетических болезней должно выражаться десятками миллионов. Оно возрастет еще больше, если вспомнить, что в каждом нуклеотиде можно ошибиться несколькими разными способами, например поставить вместо него любой из остальных или пропустить вовсе.
Однако современная медицина, согласно разным классификациям, насчитывает немногим более 5000 генных болезней. Как ни внушительна эта цифра, приходится признать, что она по крайней мере на несколько порядков меньше теоретически возможной.
Причин тому несколько. Во-первых, генетический код представлен всего 20 аминокислотами, из которых и состоят все наши белки, им соответствуют 64 кодона — трехнуклеотидные «буквы». Отсюда ясно, что если в результате мутации один кодон превратился в другой, но кодирующий ту же самую аминокислоту (а такие случаи должны составлять, как нетрудно посчитать, около двух третей всех мутаций), то это практически не отразится на работе гена. Впрочем, даже если замена окажется значимой и новый кодон будет обозначать уже другую аминокислоту, это тоже не обязательно будет иметь тяжкие последствия: не все аминокислоты одинаково важны для функций белка, в состав которого они входят.
Гораздо серьезнее может быть эффект мутации, при которой нуклеотид не заменяется на другой, а выпадает из цепочки (или рядом с ним встраивается лишний нуклеотид). Это приводит к «сдвигу рамки»: меняется все разбиение гена на «буквыкодоны». Считываемый с такого гена белок не будет иметь ничего общего с нормальным и, скорее всего, окажется совершенно нефункциональным.
Но и это еще не обязательно означает болезнь. Цепочки взаимодействий и превращений веществ в нашем организме не просто неимоверно сложны, они переплетены самым причудливым образом. И часто оказывается, что даже полное отсутствие того или иного нормального белка может быть полностью или частично компенсировано: вещество, которое должен синтезировать отсутствующий фермент, поступает с пищей или образуется в других реакциях, отсутствующие рецепторы к тому или иному сигнальному веществу заменяются рецепторами другого типа и так далее. Да и не все идущие в организме реакции жизненно важны для него. Вряд ли кто-нибудь умрет из-за неспособности ощутить горький вкус некоторых веществ, вызванной отсутствием белков-рецепторов определенного типа в чувствительных клетках языка.