Журнал «Вокруг Света» №06 за 2009 год
Шрифт:
Но пусть роковая опечатка случилась в важнейшем гене, продукт Современная медицина не может удалить из триллионов клеток лишнюю хромосому, но способна смягчить ее действие Кристина Мэйлхот из Портленда (штат Мэн) больна синдромом Дауна. Однако благодаря специальной программе коррекции она не только справляется с бытовыми проблемами, но и учится в одном из университетов которого не может быть заменен ничем другим. Сама по себе такая мутация — тоже еще не приговор: как мы помним, у женщин все, а у мужчин почти все гены имеются в двух экземплярах. И вероятность того, что роковая мутация произойдет одновременно в обоих, равна нулю. Обычно в таких случаях нормальный ген исправно работает и за себя, и за напарника-мутанта, и носители такой мутации чувствуют себя вполне здоровыми. Но если частота мутантной версии достаточно высока, то ее носители могут встретиться и вступить в брак друг с другом. Тогда каждый четвертый из их детей получит два мутантных гена и неизбежную
Более сложная картина складывается в том случае, когда пораженный ген расположен в Х-хромосоме. У женщин, как уже говорилось, их две, и для развития болезни нужно, чтобы обе они несли мутантные версии гена. Поскольку это крайне маловероятно, женщины такими болезнями почти не болеют. Но Х-хромосомы с «порченым» геном достаются от здоровых матерей сыновьям, которым нечем компенсировать генетический дефект: в их второй половой хромосоме такого гена нет вовсе. Среди таких болезней (их называют «сцепленными с полом») особую известность приобрела гемофилия — врожденная несвертываемость крови. В реакции свертывания крови ключевую роль играют особые белки — так называемые факторы свертываемости. Для генов, по крайней мере двух из них, известны мутантные формы, при которых нормальных белков в организме просто нет. Оба гена расположены в Х-хромосоме. Носительницей мутантной версии одного из них оказалась британская королева Виктория. У нее было пять дочерей, и по крайней мере две из них получили от матери роковой ген. Все дочери Виктории вышли замуж, оставил потомков и ее больной гемофилией сын Леопольд — и к началу ХХ века «королевская болезнь» поразила отпрысков сразу нескольких европейских царствующих домов, в том числе и наследника русского престола царевича Алексея.
Но как ни странно, для развития примерно 70% всех генных болезней оказывается достаточно даже одного экземпляра мутантного гена. По этому типу (генетики называют его аутосомно-доминантным) наследуются самые разные заболевания — от неприятной, но все же относительно безопасной врожденной аниридии (отсутствия радужной оболочки глаза) до таких грозных недугов, как боковой амиотрофический склероз, или болезнь Тея-Сакса, жертвы которой редко живут дольше четырех лет. Можно предположить, что такие болезни вызываются не нехваткой того или иного вещества, а его избытком, вредоносным действием его измененной формы или нарушением в регуляторных участках генома. Однако именно для аутосомно-доминантных болезней механизмы, связывающие генетический дефект с конкретными клиническими проявлениями, сегодня изучены меньше всего.
«Профессионалы» и «домохозяйки»
Логично было бы предположить, что коль скоро генетические болезни вызываются неправильной работой того или иного гена, то у всех больных они должны начинаться с момента рождения (или даже еще раньше) и протекать более или менее стандартно. На самом деле эти болезни начинаются в самые разные сроки. По оценкам специалистов, из болезней, обусловленных мутацией одного гена (а их среди генетических недугов большинство), до 25% проявляется в ходе внутриутробного развития. Первые признаки примерно 45% болезней приходятся на детство — до начала полового созревания. Еще 20% проявляется в подростковом и юношеском возрасте. И лишь 10% болезней развивается в возрасте старше 20 лет. Однако в обширном списке генных болезней есть и такие, которые поражают человека только во второй половине жизни. Неизлечимая хорея Хантингтона (приводящая к утрате контроля над движениями, потере координации, а через несколько лет — к смерти) обычно развивается в 35—40 лет, хотя может начаться и в 6, и в 60. А болезнь Альцгеймера (некоторые формы ее ведут себя как классическая генная болезнь) характерна для настоящей старости: она крайне редко начинается раньше 60—65 лет.
Почему разные болезни начинаются в разные сроки, понять нетрудно. Лишь небольшая часть наших генов работает всегда и во всех тканях тела. В основном это так называемые гены домашнего хозяйства, обеспечивающие собственные нужды клетки. В них тоже случаются вредоносные мутации, но, как правило, их обладатели гибнут еще на ранних стадиях эмбрионального развития.
Совсем другое дело — гены, связанные с «профессией» данной ткани в организме. Скажем, ген инсулина активен только в так называемых островковых клетках поджелудочной железы, вырабатывающих этот гормон для всего организма. Такие специальные гены могут включаться не только в строго определенных
Помимо генов, активных лишь в строго определенной ткани, есть и такие, которые работают в нескольких однотипных тканях, например, везде, где клеткам нужно выделять большое количество какого-либо секрета. В таких тканях обычно активен ген МВТР, обеспечивающий «особый режим» транспорта ионов хлора и натрия через клеточную мембрану. Если оба экземпляра этого гена представлены мутантными формами, в выделяемом секрете (это может быть желчь, инсулин, пищеварительные ферменты и даже просто слизь) оказывается слишком мало воды. Загущенный секрет застаивается в выводящих протоках, запуская цепочку событий, ведущих к развитию тяжелейшей болезни — муковисцидоза.
Но почему у одних детей эта болезнь дает о себе знать в первые же дни (и даже часы) после рождения, а у других только в 6—7 лет? Почему у одних оказываются поражены в основном легкие и дыхательные пути, у других — кишечник, а у третьих — то и другое? Сегодня специалистам известно около тысячи различных мутаций гена МВТР, но связать их с определенными формами болезни или сроками ее начала никак не удается.
Изредка различия в сроках и тяжести заболевания удается связать с обширностью повреждения гена. Так произошло, например, с миопатиями Дюшенна и Беккера, объединенными сегодня в один синдром. Выяснилось, что обе эти болезни связаны с мутациями (выпадением отдельных участков) в гене специфического белка дистрофина, нехватка которого вызывает постепенную атрофию мышц и замещение их жировой тканью. Миопатия Дюшенна развивается при полной неактивности гена, ее ранние проявления (задержка в обучении ходьбе, плохая координация, неспособность прыгать) заметны уже в первые годы жизни. В дальнейшем к ним добавляются умственная отсталость, кардиомиопатия, патологические изменения в суставах, почти полная неподвижность, и на втором-третьем десятке лет такие больные умирают (как правило, от острой сердечной недостаточности). Миопатия Беккера — результат частичной блокады того же гена, являющейся следствием менее обширных разрушений. Она развивается в 10—15 лет, проходит без нарушения интеллекта и сердечной деятельности и не обрекает больного на полную неподвижность. Но такую четкую связь между глубиной изменений в гене и клинической картиной пока удается проследить крайне редко.
В некоторых случаях проявления болезни зависят от окружающей среды и образа жизни носителя мутации, причем так, что иногда трудно даже сказать, можно ли считать данную генетическую особенность болезнью. Мы уже упоминали, что по крайней мере некоторые генетические дефекты могут быть отчасти компенсированы работой других биохимических систем организма. Разумеется, всякая такая компенсация требует дополнительных ресурсов и имеет собственные ограничения. В оптимальных условиях носитель дефекта может не отличаться от здорового человека, но при их изменении оказывается уязвимым.
В 2002 году были опубликованы данные длительного исследования, в ходе которого ученые проследили судьбу сотен жителей одного новозеландского городка — от рождения до 29 лет. В конце работы у испытуемых была определена активность фермента моноаминоксидазы А (МАО-А). Задача этого фермента — утилизация отработавших свое молекул нейромедиторов: адреналина, норадреналина, дофамина и серотонина. Ген, кодирующий МАО-А, расположен в Х-хромосоме, так что у мужчин он представлен единственным экземпляром. Из опытов на мышах и некоторых клинических наблюдений было известно, что отсутствие МАО-А обусловливает крайнюю агрессивность и неспособность контролировать свое поведение. Но полная неактивность гена МАО-А у людей встречается крайне редко, зато вполне обычны мутантные варианты, отличающиеся сниженной активностью фермента.
Первоначально под наблюдение было взято около тысячи мальчиков, но за три десятилетия многие испытуемые по разным причинам вышли из исследования, и активность фермента удалось определить у 442 человек. 279 из них имели нормальный ген, 163 — мутантный. При прямом сравнении этих групп между ними не удалось выявить заметных различий по частоте агрессивных поступков (драки, сексуальные нападения, жестокое обращение с животными и т. д.). Но при более детальном анализе выяснилась интересная вещь: у тех, чье детство проходило в нормальных условиях, склонность к насилию не зависела от уровня активности МАО-А — и у «нормальных», и у «мутантов» она была одинаково невысока. Примерно такой же она была и у тех, чье детство было тяжелым (подразумевались как фактическая беспризорность, так и, напротив, чрезмерная строгость воспитателей и постоянные наказания), а активность МАО-А — высокой. А вот если трудное детство сочеталось с низкой активностью МАО-А, вероятность эксцессов возрастала раза в два. То есть в благоприятных условиях оба варианта гена успешно выполняют свои функции, а при проверке на прочность «нормальная» версия демонстрирует явное преимущество.