Энергия, секс, самоубийство
Шрифт:
Даже более веские причины сомневаться в значимости антиоксидантов можно найти, обратившись к сравнительным исследованиям. Я уже упоминал, что согласно митохондриальной теории старения животные-долгожители должны иметь высокий уровень антиоксидантов. Некоторое время казалось, что это так и есть, но позже выяснились, что с данными проделали невинный статистический трюк. В 1980-х гг. Ричард Катлер (Национальный институт геронтологии, Балтимор, США) сообщил, что долгоживущие животные имеют больше антиоксидантов, чем короткоживущие. Проблема была в том, что он представил эти данные относительно уровня метаболизма, отмахнувшись при этом от гораздо более сильной связи между уровнем метаболизма и продолжительностью жизни. Иными словами, крысы имеют более низкий уровень антиоксидантов, чем человек, но только если разделить концентрацию антиоксидантов на уровень метаболизма, который у крыс в семь раз выше. Тогда, конечно, казалось, что у бедных крыс с антиоксидантами все совсем плохо. Этот статистический маневр скрывал истинное отношение уровня антиоксидантов
Возможно, самый загадочный аспект этой неожиданной взаимосвязи заключается в удивительном равновесии уровня антиоксидантов и уровня метаболизма. Если уровень метаболизма высок, то высок и уровень антиоксидантов, что, надо полагать, предотвращает окисление клетки; тем не менее продолжительность жизни все равно маленькая. Напротив, если уровень метаболизма низок, то низок и уровень антиоксидантов (надо полагать, потому что меньше риск окисления клетки), а продолжительность жизни тем не менее велика. Такое впечатление, что тело не тратит время и энергию на производство большего количества антиоксидантов, чем это необходимо. Оно использует их просто для поддержания сбалансированного окислительно-восстановительного состояния (динамическое равновесие между окисляющимися и восстанавливающимися молекулами поддерживается на оптимальном уровне для функционирования клетки) [71] . В клетках короткоживущих и долгоживущих животных окислительно-восстановительный баланс поддерживается на сходном уровне, при этом он может гибко меняться за счет изменения концентрации антиоксидантов или уровня производства свободных радикалов. Однако концентрация антиоксидантов никак не влияет на продолжительность жизни. Приходится сделать вывод, что антиоксиданты не имеют практически никакого отношения к старению.
71
Поддержание статуса-кво также связано с концентрацией кислорода в тканях. В части 4 мы отметили, что уровень кислорода в тканях примерно одинаков во всем животном царстве и составляет около 3–4 килопаскалей. Это означает, что как концентрация кислорода, так и концентрация антиоксидантов в клетке сбалансированы так, чтобы поддерживать примерно постоянное окислительно-восстановительное состояние. Чуть позже, в части 7 книги, мы увидим причину этого.
Вспомним птиц, которые живут дольше, чем следовало бы, если исходить из уровня метаболизма. Согласно ранней версии митохондриальной теории старения, они должны иметь более высокие уровни антиоксидантов, но это опять же не так. Отношение непостоянно, но, в общем, уровни антиоксидантов у птиц ниже, чем у млекопитающих, то есть предсказание не оправдывается. Еще один пробный камень — это ограничение калорийности. На данный момент единственный механизм, который достоверно увеличивает продолжительность жизни млекопитающих, например крыс и мышей, — это разгрузочная диета с ограничением количества поступающих калорий. Как именно это действует, не вполне понятно, но отношение с уровнями антиоксидантов у разных видов неоднозначное. Иногда концентрация антиоксидантов при этом растет, иногда падает, ясной взаимосвязи нет. В начале 1990-х гг. промелькнуло одно интересное исследование, в котором плодовые мушки жили дольше, если их генетически модифицировали так, чтобы они производили больше антиоксидантных ферментов. Однако опыт оказался невоспроизводимым, по крайней мере, авторы не смогли его повторить (они различали долгоживущие и короткоживущие линии мушек, и более высокие уровни антиоксидантов продлевали жизнь короткоживущим линиям, то есть, возможно, корректировали генетическое нарушение). Если из этого всего и можно сделать какой-то вывод, то явно не о том, что высокие уровни антиоксидантов продлевают жизнь нормальным, хорошо питающимся животным.
Вся эта путаница с антиоксидантами произошла по очень простой причине — исходное допущение Хармана оказалось неверным. Доля свободных радикалов, утекающих из дыхательных цепей, вовсе не постоянна. Утечка свободных радикалов действительно часто отражает потребление кислорода, но иногда она может увеличиваться, а иногда — снижаться. Иными словами, она не является бесконтрольным и неизбежным побочным следствием дыхания. Ее можно контролировать, ее можно избежать. Согласно новаторскому исследованию Густаво Барха и его коллег (Мадридский университет Комплутенсе), птицы живут дольше прежде всего потому, что у них ниже утечка свободных радикалов из дыхательных цепей. В результате, им не нужно много антиоксидантов, хотя они потребляют много кислорода. Что принципиально важно, ограничение калорийности может быть основано на сходном механизме. Есть много генетических изменений, влияющих на продолжительность жизни, но одно из самых существенных — это ограничение утечки свободных радикалов из митохондрий. Иными словами, как у долгоживущих птиц, так и у долгоживущих млекопитающих утечка свободных радикалов из дыхательных цепей снижается.
Этот на первый взгляд невинный
Почему же этого не происходит? Может быть, скрытые затраты все же есть? Или наши представления о старении нуждаются в радикальном пересмотре? Обычно говорят, что за долгую жизнь приходится расплачиваться некоторой степенью нарушения сексуальности. Согласно теории одноразовой сомы, предложенной Томом Керквудом (Университет Ньюкасла, Великобритания), существует баланс между продолжительностью жизни и плодовитостью. Долгоживущие виды, как правило, имеют меньший приплод и приносят его реже, чем короткоживущие. Это действительно так, по крайней мере, в большинстве известных случаев. Почему это так, менее очевидно. Керквуд предположил, что причина связана с балансом использования ресурсов отдельными клетками и тканями: ресурсы, направленные на достижение репродуктивной зрелости и вскармливание детенышей, могли бы пойти на обеспечение долгой жизни клеток за счет «починки», производства антиоксидантов и повышения сопротивляемости стрессу. Ресурсов не так уж много, и если в одном месте их прибавится, то в другом убудет. Данные Густаво Барха идут вразрез с этими представлениями. Ограничение утечки свободных радикалов не должно снижать плодовитость: такое ограничение снижает уровень повреждения клеток, не предполагая необходимости повысить сопротивляемость стрессу. Затраты, про которые говорит теория одноразовой сомы, отменяются. Значит, если теория одноразовой сомы верна, должны быть скрытые затраты ограничения утечки свободных радикалов. В последней главе мы увидим, что такие скрытые затраты действительно есть, и они принципиально важны для нашего стремления жить дольше.
Чтобы понять, почему, надо рассмотреть еще одно спорное предсказание митохондриальной теории Хармана. А предсказывает она, что свободные радикалы не обязательно сильно повреждают клетку в целом, так как антиоксиданты их успешно нейтрализуют, а вот митохондрии и особенно митохондриальную ДНК они повреждают весьма значительно. Сам Харман лишь мимоходом упоминал митохондриальную ДНК, но впоследствии это положение легло в основу теории. Расхождение между этим теоретическим предсказанием и прозаической реальностью многое объясняет, поэтому давайте остановимся на этом поподробнее.
Митохондриальные мутации
Харман утверждал, что в связи с высокой реактивностью свободных радикалов их утечка из дыхательных цепей должна сильнее всего влиять на сами митохондрии. Они должны реагировать там, где образуются, не слишком повреждая отдаленные места. Затем он, проявив немалую проницательность, задался вопросом, не может ли постепенное нарушение функций митохондрий с возрастом «отчасти быть связано с изменением функций митохондриальной ДНК». Логика здесь такая: свободные радикалы, покидающие дыхательные цепи, атакуют близлежащую митохондриальную ДНК, вызывая мутации, подрывающие нормальное функционирование митохондрий. По мере этого ухудшается и работа клетки в целом, приводя к проявлениям старения.
Ответить на этот непростой вопрос попробовали Джейми Микель и его коллеги (Университет Аликанте, Испания) в 1980 г. Именно их формулировка митохондриальной теории старения наиболее известна, хотя многие положения, как мы увидим, на самом деле не соответствуют данным. Она звучит примерно так. Повреждения белков, углеводов, липидов и т. д. можно исправить, и они не слишком опасны, разве что происходят очень быстро (как, например, при радиационном отравлении). С ДНК дело обстоит иначе. Повреждения ДНК тоже можно исправить, но иногда повреждение все же меняет исходную последовательность, и возникают мутации (наследуемые изменения последовательности ДНК). Исправить исходную последовательность практически невозможно, разве что случайной обратной мутацией или рекомбинацией с неповрежденной ДНК. Не все мутации влияют на строение и функции белков, но некоторые из них, несомненно, влияют, и еще как. Как правило, чем больше мутаций, тем больше вероятность негативных последствий.
Теоретически митохондриальные мутации накапливаются с возрастом. По мере их накопления эффективность системы в целом начинает падать. Невозможно создать совершенный белок на основе несовершенного набора инструкций. Неэффективность постепенно накапливается. Хуже того, если мутации затрагивают дыхательные цепи в митохондриях, то возрастает скорость утечки свободных радикалов, и получается порочный круг. Такая положительная обратная связь рано или поздно приводит к «катастрофе ошибок», и клетка полностью теряет контроль над собственным функционированием. Когда такая судьба постигает значительную часть клеток ткани, органы перестают функционировать нормально, что увеличивает нагрузку на еще функционирующие органы. Неизбежный итог — старение и смерть.