Энергия, секс, самоубийство
Шрифт:
Чтобы проверить, не накопились ли в шахте ядовитые газы, туда спускают канарейку. Если она погибает, горнякам следует быть осторожными и не идти в шахту без маски противогаза. Здесь принцип примерно такой же. Факторы транскрипции, чувствительные к окислительно-восстановительному состоянию, — та же канарейка, судьба которой предупреждает клетку о надвигающейся опасности. Клетка тогда может совершить маневр уклонения. Сначала окисляется не клетка в целом (окисленная клетка — мертвая клетка), а «канарейки» — факторы транскрипции. Их окисление запускает изменения, необходимые для предотвращения дальнейшего окисления. Например, NRF-1 и NRF-2 («ядерные дыхательные факторы») — факторы транскрипции, которые координируют экспрессию генов, нужных для производства новых митохондрий. Оба эти фактора чувствительны к окислительно-восстановительному состоянию, которое диктует силу их связывания с ДНК. Если условия в клетке становятся более окисленными, то NRF-1 стимулирует образование новых митохондрий, чтобы баланс восстановился, и заодно на всякий
Когда клетка «погружается» в более окисленное состояние, небольшая группа редокс-чувствительных факторов транскрипции смещает спектр активных ядерных генов. Смещение направлено от нормальных, «повседневных» генов к генам, предохраняющим клетку от стресса, включая некоторые медиаторы, которые призывают на помощь иммунные и воспалительные клетки. В книге «Кислород» я утверждал, что их активация помогает объяснить хроническое слабое воспаление, лежащее в основе таких заболеваний пожилого возраста, как артрит и атеросклероз. Конкретный спектр активных генов зависит от конкретной ткани, а также от степени стресса, но, в общем, в тканях устанавливается новое состояние «устойчивого равновесия», когда больше ресурсов направляется на самообновление и меньше — на повседневные задачи. Такой статус-кво может сохраняться десятилетиями. Возможно, человек замечает, что силы уже не те и что обычная простуда уже не проходит, как раньше, за неделю и т. д., но нельзя сказать, что он находится при смерти.
А происходит, в общем, вот что. Окисленные условия складываются в одной определенной митохондрии, это приводит к более активной транскрипции митохондриальных генов и образованию большего количества дыхательных комплексов. Если это решает проблему, то все прекрасно. Однако если проблему это не решает, то более окисленные условия складываются в клетке в целом, а это активирует факторы транскрипции, такие как NRF-1. Их активация смещает спектр активных ядерных генов, а это, в свою очередь, стимулирует образование дополнительных митохондрий и защищает клетку от стресса. Клетка снова стабильна, но этот новый статус-кво может быть менее устойчив к воспалению. Тем не менее основная часть клеток и тканей находится в не слишком окисленном состоянии, а поскольку размножаются преимущественно наименее поврежденные митохондрии, явных признаков митохондриальных мутаций и повреждения немного. Иными словами, роль свободных радикалов как сигнала тревоги объясняет, почему не происходит бесконтрольного, катастрофического повреждения клеток, о котором говорила старая версия митохондриальной теории. Это, в свою очередь, объясняет, почему клетка не накапливает слишком много антиоксидантов. Их и не должно быть много, их должно быть ровно столько, сколько нужно для обеспечения чувствительности к изменениям окислительно-восстановительного состояния факторов транскрипции. Вот почему я сказал чуть выше, что биология не сводится к химии свободных радикалов. То, что кажется случайностью, чаще всего оказывается постоянно совершенствующейся адаптацией к скрытым метаболическим запросам клетки.
Но в конце концов митохондрии все же убивают нас. Как? Со временем в некоторых клетках заканчиваются нормальные митохондрии. Когда поступает очередной сигнал к образованию дополнительных митохондрий, таким клеткам ничего не остается, кроме как наращивать число дефектных митохондрий, и именно поэтому они со временем начинают доминировать в определенных клетках. Но почему же в любой отдельно взятый момент времени клеток с дефектными митохондриями так мало, даже в тканях пожилых людей? Потому что теперь вступают в действие сигналы нового уровня. После того как клетки довели себя до такого состояния, они уничтожаются вместе со своими испорченными митохондриями путем апоптоза. Вот почему мы не наблюдаем высокого уровня митохондриальный мутации в стареющих тканях. Однако такое очищение обходится дорого. За него приходится расплачиваться постепенной утратой нормального функционирования тканей, старением и смертью.
Болезнь и смерть
Окончательная судьба клетки зависит от ее способности справляться с повседневными энергетическими задачами, а они зависят от метаболических потребностей ткани. Как и при митохондриальных заболеваниях, любое значительное нарушение работы митохондрий в активных клетках приведет к их быстрой гибели путем апоптоза. Что именно подает сигнал к апоптозу, не вполне понятно и опять же зависит от ткани, но, возможно, здесь играют роль два фактора — доля поврежденных митохондрий и уровни АТФ в клетке в целом. Конечно, эти факторы тесно связаны. Увеличение числа дефектных митохондрий неизбежно приводит к тому, что они не могут производить достаточно АТФ для удовлетворения потребностей клетки. В большинстве случаев, после того как концентрация АТФ падает ниже определенного порога, клетка неизбежно совершает апоптоз. Поскольку клетки с дефектными митохондриями самоуничтожаются, высокий уровень митохондриальных мутаций встречается редко, даже в тканях пожилых людей.
Судьба ткани и функционирование целых органов зависят от типов клеток, из которых они состоят. Если поврежденные клетки
Представление о наличии связи между метаболическим порогом клеток и болезнями принципиально важно. Эта простая идея объясняет, каким образом митохондрии могут отвечать за весь диапазон дегенеративных заболеваний, хотя на первый взгляд не имеют к ним никакого отношения. Она позволяет понять, почему старческие заболевания у крыс начинаются через несколько лет, а у людей — через несколько десятков лет после рождения, а также почему птицы не стареют столь «патологически», как млекопитающие. Еще она позволяет понять, как можно излечить многие человеческие заболевания, причем не по отдельности, а одним махом. Короче говоря, она раскрывает секрет, как уподобиться эльфам.
В начале этой главы я перечислил слабые места «старой» митохондриальной теории старения. Теперь пришло время назвать еще одно: эта теория практически не позволяет увязать сам процесс старения с появлением возрастных заболеваний. Конечно, она постулирует гипотетическую взаимосвязь между образованием свободных радикалов и началом болезни, но в буквальном понимании из этого следует, что все старческие заболевания связаны со свободными радикалами. Это, очевидно, не так. Медицинские исследования показали, что старческие заболевания, как правило, представляют собой ужасающе сложный сплав генетических факторов и факторов окружающей среды, которые, как правило, не связаны ни со свободными радикалами, ни с митохондриями (по крайней мере, напрямую). Сторонники митохондриальной теории годами пытаются найти специфическую связь между генами и свободными радикалами, но тщетно. Мутации в некоторых генах действительно связаны с их образованием, однако общим правилом это не является. Например, из ста с лишним генетических дефектов, вызывающих дегенерацию сетчатки, хоть как-то связаны со свободными радикалами меньше десяти.
Связь между старением и возрастными болезнями обосновали Алан Райт и его коллеги (Эдинбургский университет). Их блестящая статья была опубликована в журнале Nature Genetics в 2004 г. Лично я считаю, что это самая значительная работа последних лет, потому что в ней изложена новая, единая концепция старческих заболеваний. Рано или поздно она должна вытеснить общепринятую парадигму, которая, на мой взгляд, ошибочна и контрпродуктивна.
Господствующую в современных медицинских исследованиях парадигму можно назвать геноцентричной. Сначала исследователи локализуют ген, потом выясняют, что он делает и как работает, потом измышляют какой-нибудь фармакологический способ решения проблемы и, наконец, воплощают это фармакологическое решение в жизнь. Я считаю, что эта парадигма ошибочна, так как основана на неверных представлениях о старении, а именно, что старение всего лишь мусорное ведро для генетических мутаций «замедленного действия», каждая из которых имеет свои следствия, с которыми надо работать индивидуально. Если помните, чуть выше я уже критиковал эту гипотезу Холдейна и Медавара на том основании, что, согласно последним генетическим исследованиям, старение — гораздо более гибкий процесс. Увеличьте продолжительность жизни, и все старческие заболевания откладываются на соответствующий период, если не навсегда. Более сорока разных мутаций увеличивают продолжительность жизни у нематод, плодовых мушек и мышей, и все они отсрочивают наступление дегенеративных заболеваний в целом. Иными словами, болезни старости связаны с первичным процессом старения, а он довольно гибок. Поэтому лучший способ бороться со старческими болезнями — это сосредоточиться на самом процессе старения.
Райт и коллеги рассмотрели определенные генные мутации, повышающие риск определенных нейродегенеративных болезней. Они не стали ломать голову над тем, что эти гены делают, а задумались о том, что происходит, когда одна и та же мутация встречается у животных с разной продолжительностью жизни. Такое действительно бывает, причем нередко. Модели генетических заболеваний, основанные на животных, играют важную роль в медицинских исследованиях и широко изучаются. Поэтому Райту и его коллегам оставалось только собрать данные по животным, у которых одни и те же генетические мутации вызывают сходные нейродегенеративные заболевания. Они нашли десять мутаций, по которым было достаточно данных, у пяти видов с радикально отличающейся продолжительностью жизни — мыши, крысы, собаки, свиньи и люди. Эти десять мутаций вызывали разные заболевания, но одна и та же мутация всегда вызывала одну и ту же болезнь. Основное различие касалось времени наступления заболеваний. У мышей болезнь развивалась на первом-втором году жизни, а у людей развитие той же самой болезни откладывалось на очень значительное время.