Энергия, секс, самоубийство
Шрифт:
Теперь ученые принялись искать ответ на вопрос, как быстро накапливаются митохондриальные мутации в тканях животных и людей. Замечу, что в этой области кипят горячие споры, и консенсус только-только начинает складываться. Трудности поиска консенсуса отчасти связаны с использованием разных методов определения числа мутаций: методы секвенирования ДНК иногда дают завышенный результат для мутантных последовательностей по сравнению с «нормальными». Поэтому результаты, полученные в разных лабораториях, могут отличаться на порядки величины. Как часто бывает в жизни, тем, кто надеется найти митохондриальные мутации, обычно удается их откопать, в то время как скептики если и встречают их, то в очень небольшом количестве. Скорее всего, дело вовсе не в намеренной фабрикации данных, а в том, где и как искать. Возможно, обе стороны правы.
Учитывая все это, мне, возможно, стоило бы воздержаться от категоричности, но я все же попробую высказать свое мнение. Складывающаяся картина действительно говорит о том, что обе стороны правы. Видимо, судьба мутантных
Мутации в контрольном участке, затрагивающие факторы, отвечающие за копирование митохондриальной ДНК, могут чувствовать себя очень неплохо. Они не обязательно приводят к сильному нарушению работы митохондрий. Митохондрии с такими мутациями могут даже устроить «переворот» и распространиться в ткани. Прорывное исследование Джузеппе Аттарди и его коллег (Калифорнийский технологический институт), опубликованное в журнале Science в 1999 г., показало, что количество индивидуальных мутаций в контрольном участке может превышать 50 процентов от общей митохондриальный ДНК в тканях пожилых людей, но у молодых людей такие мутации практически отсутствуют. Итак, мутации некоторых типов действительно накапливаются с возрастом, но мы не можем сказать, являются ли эти мутации вредными, так как они не затрагивают гены, кодирующие белки. Возможно, вредные мутации среди них и есть, но понятно, что не все. Еще одно важное исследование, опубликованное группой Аттарди в 2003 г., показало, что одна мутация в контрольном участке связана с увеличением продолжительности жизни в одной итальянской популяции. Эта мутация (изменение всего одной «буквы» ДНК) встречалась в пять раз чаще у долгожителей, чем в популяции в целом, то есть, видимо, давала им какое-то преимущество.
Напротив, мутации в функциональных областях, кодирующих белки или РНК, очень редко накапливаются в количестве более 1 %, а это никак не может привести к значительному дефициту энергии. Интересно, что функциональные митохондриальные мутации, связанные, например, с низким уровнем активности цитохромоксидазы, действительно клонально распространяются в клетках за счет деления митохондрий, так что в таких клетках преобладают мутантные митохондрии. Это происходит, например, в некоторых нейронах, кардиомиоцитах и в «рваных красных волокнах» стареющих мышц. Однако общая доля таких мутантов в ткани тоже в целом редко превышает 1 %. Этому есть два возможных объяснения. Одно заключается в том, что разные клетки накапливают разные мутации, и любая конкретная мутация — только вершина айсберга разнообразных мутаций. Другое объяснение заключается в том, что большинство митохондриальных мутаций просто не накапливаются в значительном количестве в стареющих тканях. Удивительно, но складывается впечатление, что именно это объяснение ближе всего к истине. Несколько исследований показали, что большинство митохондрий в стареющих тканях имеют практически нормальную ДНК, за исключением, возможно, контрольного участка, и более того, способны к практически нормальному дыханию. Учитывая, что для нарушения нормальной работы клетки при митохондриальных заболеваниях нужно очень много мутантных митохондрий (60 %), такой низкий общий груз мутаций вряд ли объясняет старение, по крайней мере в рамках первоначальной версии митохондриальной теории.
Не кажется ли вам, что я пытливо ищу ответ на вопрос, отличаются ли люди от дрожжей? Вряд ли многие из читателей станут долго ломать над этим голову. А зря! Дрожжи быстро накапливают митохондриальные мутации, а мы, в основном, нет. С энергетической точки зрения мы похожи на дрожжи, и единственное различие заключается в том, что мы зависим от митохондрий, а дрожжи — нет. Возможно, это различие и выдает секрет — необходимость. Предположим, что мутации в контрольном участке накапливаются у нас просто потому, что они не играют особой роли. Они почти не влияют на работу митохондрий (косвенные свидетельства этого мы обсуждали в части 6), а большинство функциональных мутаций не накапливаются именно потому, что влияют на работу митохондрий. Это звучит логично, но из этого следует, что отбор на лучшие митохондрии происходит в тканях (даже в тканях, состоящих из долгоживущих клеток, таких как сердце и мозг). Итак, возможны два варианта. Либо митохондриальная теория старения абсолютно неверна, либо митохондриальные мутации у людей происходят примерно с той же скоростью, что и у дрожжей, но мутанты элиминируются отбором на лучшие митохондрии в пределах тканей. Если так, то работа митохондрий — гораздо более динамичный процесс, чем предполагала первая версия митохондриальной теории старения. И какой же вариант правильный?
17. Крах саморегулирующейся машины
Боюсь, что после чтения предыдущей главы у вас могло сложиться впечатление, что митохондриальная теория старения — это полная лажа, и мне трудно вас осуждать. В конце концов, большинство ее предсказаний оказались ложными. Согласно этой теории, антиоксиданты должны продлевать жизнь, а это, видимо, не так. Теория говорит, что мутации митохондриальной ДНК должны накапливаться с возрастом, а на практике накапливаются только наименее важные для работы митохондрий. Теория утверждает, что утечка свободных радикалов из дыхательных цепей постоянна, и поэтому продолжительность жизни должна зависеть
Настало время вернуться к идее, которую мы отложили на потом в предыдущей главе: утечка свободных радикалов из дыхательных цепей не постоянна и не бесконтрольна. На нее может действовать естественный отбор.
За время эволюции скорость утечки свободных радикалов у каждого вида была выведена на оптимальный уровень. Поэтому долгоживущие животные имеют высокий уровень метаболизма, и утечка свободных радикалов у них относительно невелика, а короткоживущие животные обычно сочетают высокий уровень метаболизма с «подтекающими» митохондриями и большим количеством антиоксидантов. Мы тогда поставили вопрос, во что обходится хорошая изоляция митохондрий? Почему крысы не могут снизить вложения в антиоксиданты и направить освободившиеся средства на улучшение изоляции? Что они теряют?
Давайте вернемся к третьей части книги и, в частности, к объяснению самого существования митохондриальной ДНК, которое предложил Джон Аллен. Как вы, может быть, помните, он утверждал, что сохранение базового контингента митохондриальных генов у всех видов, которым нужен кислород для дыхания, — вовсе не игра случая. Этот контингент служит для гармонизации дыхательных потребностей, потому что дисбаланс компонентов дыхательной цепи может привести к неэффективному дыханию и утечке свободных радикалов. Локальный контингент генов нужен для того, чтобы знать, каким именно митохондриям нужна помощь, ведь если предоставить контроль неповоротливой бюрократической машине ядерных генов, то дополнительные дыхательные комплексы получат все митохондрии сразу, независимо от того, нужны они им или нет. Принципиальный момент теории Аллена в том, что митохондриальные гены сохранились, потому что преимущества от их наличия перевешивают недостатки.
Как может конкретная митохондрия просигналить, что ей нужно больше компонентов дыхательной цепи? Пытаясь ответить на этот вопрос, мы вступаем в область науки XXI в., и пока что приходится признать, нам известно очень мало. Аллен предполагает, что это происходит за счет модуляции уровня образования свободных радикалов, которые сами по себе служат сигналом к началу сборки дополнительных дыхательных комплексов. Именно поэтому крысам невыгодно ограничивать утечку свободных радикалов. Это приглушит сигнал и потребует более тонкой системы распознавания. Чуть позже мы увидим, как птицы решили эту проблему и почему крысы не могут взять на вооружение «птичий» метод.
Что случится, если в определенной митохондрии окажется недостаточно цитохромоксидазы? Мы обсуждали этот вариант развития событий в главе 8. Дыхание отчасти блокируется, в дыхательных цепях накапливаются электроны. Уровень кислорода повышается, так как на дыхание его тратится меньше. Сочетание высокого уровня кислорода с медленным потоком электронов означает, что образуется больше свободных радикалов.
Согласно Аллену, именно это является сигналом к производству дополнительных комплексов. Как митохондрии определяют повышение утечки свободных радикалов, неизвестно, но теоретически возможен целый ряд механизмов. Например, свободные радикалы могут активировать митохондриальные факторы транскрипции (которые инициируют белковый синтез), или их количество может влиять на стабильность РНК. Примеры этого есть, хотя в митохондриях эти процессы пока не найдены. Как бы то ни было, увеличение утечки свободных радикалов должно вести к образованию большего количества основных дыхательных белков, которые кодируются митохондриальной ДНК. Они транспортируются во внутреннюю мембрану, где служат «маяками» и точками сборки для дополнительных белков, которые кодируются ядерными генами. После сборки полных комплексов происходит разблокировка дыхания. Утечка свободных радикалов замедляется, и система корректировки выключается. Таким образом, эта система ведет себя как термостат: падение температуры воздуха в комнате служит сигналом к включению нагревателя, а при повышении температуры он снова отключается. Поэтому температура воздуха в комнате всегда находится в промежутке между двумя фиксированными значениями, но если бы она не колебалась, то термостат бы просто не работал. А если бы не колебалась скорость утечки свободных радикалов из дыхательных цепей, то не было бы и системы саморегулировки подходящего числа дыхательных комплексов.
Что происходит, если система, основанная на сигналах от свободных радикалов, выходит из строя? Если новые дыхательные белки уже не компенсируют утечку свободных радикалов, то липиды внутренней мембраны, например кардиолипин, окисляются. В части 5 мы отметили, что кардиолипин связывает цитохромоксидазу, поэтому, если он окисляется, цитохромоксидаза высвобождается. Это, в свою очередь, вообще блокирует перенос электронов по дыхательной цепи, и дыхание останавливается. Без постоянного потока электронов исчезает мембранный потенциал, и в клетку выходят апоптотические белки. Если это произойдет с одной или несколькими митохондриями, то сигнал к апоптозу, скорее всего, окажется недостаточно сильным, и погибнут сами митохондрии. Напротив, если множество митохондрий одновременно изливают свое содержимое в клетку, то она понимает намек и совершает апоптоз.