Энергия, секс, самоубийство
Шрифт:
Итак, апоптоз совершают метаболически несостоятельные клетки. Это значит, что вероятность того, что клетка совершит апоптоз, отчасти зависит от метаболических запросов органа. Метаболически активные органы, например мозг, сердце и скелетные мышцы, будут активно терять клетки путем апоптоза. Точное время наступления клеточной смерти зависит от общего уровня стресса. Как мы видели в части 5 книги, настройка этого уровня — заслуга митохондрий, а одним из важных факторов, вовлеченных в процесс настройки, является накопление свободных радикалов. В результате долгоживущие животные поддаются возрастным заболеваниям ближе к концу жизни, а короткоживущие капитулируют быстрее. Общий уровень стресса в клетке может повыситься в связи с определенными наследственными или приобретенными генетическими мутациями или физиологическими травмами, такими как падения, сердечные приступы, болезни, курение и т. п. Из этого можно сделать крайне важный вывод: если митохондрии «настраивают» вклад всех генетических и внешних факторов в старческие заболевания, то теоретически должно быть возможно излечить или отсрочить все такие заболевания сразу.
В этом и заключается проблема. На каждой стадии существования клетки физиология работы митохондрий и самой клетки зависит от сигналов, которые подают свободные радикалы. Попытки подавить образование свободных радикалов лошадиными дозами антиоксидантов могут только усугубить ситуацию (впрочем, не факт, что это вообще возможно). В книге «Кислород» я выдвинул идею о том, что организм невосприимчив к высоким дозам антиоксидантов (теория «двойного агента»). Мы удаляем лишние антиоксиданты из организма, потому что они теоретически могут нарушить чувствительную сигнальную систему, основанную на свободных радикалах. Возможно, я умаляю потенциальную пользу антиоксидантов (будем считать это реакцией на то, что обычно ее безбожно преувеличивают). Может быть, они на что-то и годятся, но, честно говоря, я сомневаюсь, что от них есть толк для чего бы то ни было, кроме корректировки погрешностей питания. Думаю, что если мы хотим сохранить здоровье и продлить жизнь, то нам надо преодолеть притягательную силу антиоксидантов и заново обдумать проблему.
Что еще можно было бы сделать? Скорость утечки свободных радикалов у птиц ниже, чем у млекопитающих. Поняв, чем птицы отличаются от млекопитающих, мы, возможно, поймем, как можно излечить старение и сопутствующие ему заболевания. Можем ли мы стареть, как птицы? Это зависит от того, как это у них происходит.
Согласно новаторской работе Густаво Барха, утечка свободных радикалов в основном наблюдается в комплексе I дыхательных цепей. Поставив серию технически хитрых, но концептуально простых экспериментов с использованием ингибиторов дыхательных цепей, Барха и его коллеги нашли ту единственную субъединицу комплекса I, в которой происходит утечка (всего в комплексе I сорок с лишним субъединиц). Другие методы подтвердили этот результат. Пространственное расположение комплекса таково, что свободные радикалы выходят прямо во внутренний матрикс митохондрии, то есть оказываются в непосредственной близости от митохондриальной ДНК. Понятно, что попытки предотвратить утечку должны быть прицельно направлены на этот комплекс. Неудивительно, что антиоксидантная терапия не работает! Кроме того, что антиоксиданты могут спутать сигнальной системе все карты, их практически невозможно доставить в такое маленькое пространство в достаточно высоких концентрациях. В конце концов, в одной митохондрии находятся десятки тысяч комплексов, а в каждой клетке обычно есть сотни митохондрий. А клеток в человеческом теле порядка 50 триллионов. К счастью, как подсказывают нам птицы, так делать и не надо; уровни антиоксидантов у птиц довольно низкие. Как же они снижают утечку свободных радикалов?
Точного ответа пока нет, но есть несколько вариантов. Возможно, птицы отчасти используют их все. Один вариант заключается в том, что различия прописаны в последовательностях небольшого числа митохондриальных генов. Лучшее доказательство такой возможности, как ни забавно, было получено в исследованиях митохондриальной ДНК человека. В 1998 г. Масаши Танака и его научная группа опубликовали в журнале «Ланцет» данные о том, что почти две трети японских долгожителей имеют одну и ту же вариацию митохондриального гена — точечное изменение кодирующей последовательности одной из субъединиц комплекса I. Распространенность этой мутации в популяции в целом составляет около 45 процентов. Иными словами, если у вас есть это изменение, то у вас есть на 50 процентов больше шансов дожить до ста лет. Этим преимущества не ограничиваются. У вас также вполовину меньше шансов оказаться в больнице во второй половине жизни: вероятность всех возрастных болезней резко снижается. Танака и коллеги показали, что это изменение приводит к небольшому снижению скорости утечки свободных радикалов. В каждый конкретный момент это дает лишь небольшое преимущество, но они незаметно накапливаются на протяжении всей жизни и наконец складываются в один большой плюс. Это именно то доказательство, которое требовалось для подтверждения теории о том, что все возрастные заболевания могут быть связаны с одним простым механизмом. С другой стороны, тут есть и минусы. Эта мутация практически не встречается за пределами Японии, и хотя ее распространенность в этой стране помогает объяснить исключительное количество японцев-долгожителей, всем остальным от нее мало проку. Это открытие, естественно, положило начало охоте на гены долгожительства по всему миру, и вроде бы нашлось еще несколько митохондриальных мутаций с похожим эффектом. Тем не менее проблема заключается в том, что, даже если мы знаем, какой ген и как надо изменить, проделать это на практике означает прибегнуть к генетической модификации человека. Учитывая огромные потенциальные преимущества, это, возможно, стоило бы того… но тут мы входим в этически мутные воды выбора признаков человеческого эмбриона. Поэтому, если общество не сделает поворот на 180° в своем отношении к генетической модификации, нам останется ограничиться замечанием о том, что все это представляет исключительный научный интерес.
Но генетическая модификация — не единственная опция. Возможно, птицы снижают уровень утечки свободных радикалов за счет разобщения
В части 4 мы отметили, что мыши с разобщенным дыханием имеют более высокий уровень метаболизма и живут дольше, чем их нормальные сородичи. Кроме того, в части 6 мы говорили о том, что разная восприимчивость африканцев и эскимосов к болезням может быть связана с различиями в разобщении. Если продолжать в том же духе, то можно допустить, что уровень разобщения у птиц выше, чем у млекопитающих похожего размера, и что это может объяснить, почему они дольше живут. При разобщении производится тепло, так что если уровень разобщения у птиц и правда выше, они должны производить больше тепла, чем млекопитающие. И действительно, птицы поддерживают температуру тела на более высоком уровне, чем млекопитающие, примерно 39 °C, а не 37 °C. Это может быть следствием повышенной теплопродукции, связанной с разобщением. Однако на практике, как показывают измерения, это не так. Разобщение дыхательных цепей у птиц и млекопитающих организовано сходным образом, поэтому температурные различия, надо полагать, связаны с различиями в теплоотдаче и теплоизоляции. Видимо, перья лучше, чем меховая шубка.
Тем не менее это вовсе не ставит крест на идее, что разобщение может нам помочь. Благодаря ему можно было бы в принципе не только снизить утечку свободных радикалов и тем самым продлить жизнь, но и сжигать больше калорий и эффективно худеть. Можно было бы одним махом справиться и со всеми старческими заболеваниями, и с ожирением! Увы, имеющийся опыт применения средств от ожирения довольно печален. Пробовали, например, использовать разобщитель динитрофенол, но он оказался токсичным, по крайней мере в использовавшихся высоких дозах. Еще один разобщитель — это популярный клубный наркотик экстази. Он хорошо иллюстрирует потенциальные опасности: поскольку при разобщении образуется тепло, любители повеселиться под кайфом танцуют, посасывая воду из пристегнутой к спине бутылки. Некоторые, кстати, все равно умирают от перегрева. Понятно, что тут нужен более деликатный подход. Забавно, что аспирин тоже слегка разобщает дыхание. Интересно, не с этим ли связаны некоторые из его загадочных полезных качеств?
Исследование Барха предполагает, что меньшая утечка свободных радикалов из комплекса I у птиц связана со снижением его восстановленного состояния. Вспомним, что молекула называется восстановленной, когда получает электроны, и окисленной, когда теряет их. Соответственно, низкое восстановленное состояние означает, что у птиц в любой конкретный момент времени через комплекс I проходит относительно мало электронов. Мы видели, что каждая митохондрия содержит десятки тысяч дыхательных цепей, и в каждой цепи есть свой собственный «подтекающий» комплекс I.
В низком восстановленном состоянии лишь немногие имеют дыхательный электрон, а в остальных — хоть шаром покати. Если вокруг относительно мало электронов, то они с меньшей вероятностью покидают цепи и образуют свободные радикалы. Барха утверждает, что похожий механизм лежит в основе ограничения калорий — единственного надежного метода увеличения продолжительности жизни у млекопитающих на данный момент. В этом случае тоже снижается восстановленное состояние, хотя потребление кислорода практически не меняется. Более того, эти рассуждения объясняют уже упоминавшийся «спортивный парадокс» — тот факт, что спортсмены потребляют больше кислорода, чем обычные люди, а стареют с той же скоростью. Физические нагрузки ускоряют поток электронов, а это снижает восстановленное состояние комплекса I. Электроны быстрее покидают его, что снижает реактивность комплекса. Поэтому регулярные физические нагрузки необязательно повышают скорость утечки свободных радикалов, у спортсменов в хорошей форме они могут даже понижать ее.
Общее во всех этих случаях одно — низкое восстановленное состояние. Это можно сравнить с полупустым шкафом или, скажем, с резервом мощности предприятия. Однако резерв мощности у птиц отличается от резерва мощности при физических упражнениях или при разобщении дыхания и производства АТФ. В последних двух случаях утечка свободных радикалов ограничена, потому что электроны текут по цепи. Когда они покидают один комплекс, он освобождается и готов принять следующий электрон; можно сказать, что освобождается некоторый резерв мощности. В результате менее вероятно, что электроны будут утекать с образованием свободных радикалов. У птиц, однако, в отличие от млекопитающих с эквивалентным уровнем метаболизма и степенью разобщения, высокий резерв мощности поддерживается в состоянии покоя. Иными словами, при прочих равных условиях у птиц больше резерв мощности и поэтому ниже утечка свободных радикалов. А поскольку утечка ниже, они дольше живут.