Питание и долголетие

Медведев Жорес Александрович

Живой организм является физиологически и биохимически настолько сложно, точно и тонко скоординированной системой, что длительное вмешательство в тот или иной естественный, обычно генетически контролируемый, процесс не может остаться без разнообразных и часто неожиданных последствий. Природные статины, обнаруженные в грибах, – это защитные антибиотики, которые ингибируют сложный ферментативный цикл, состоящий более чем из десяти биохимических реакций. У бактерий, для защиты от которых в грибах появились в процессе эволюции эти антибиотики, нет холестерина, но есть некоторые ферменты фосфатного обмена, общие для низших и высших организмов, которые ингибируются статинами. Статины в организме человека не только тормозят синтез холестерина, но и воздействуют на ряд самых разных биохимических процессов, например на сложную цепь реакций свертывания крови. Холестерин и сам по себе исключительно важен для функций животных клеток, особенно нервных. Таким образом, побочные эффекты от применения статинов неизбежны. Исследователям и врачам постоянно приходится взвешивать, чего больше – пользы или вреда – принесет то или иное лекарство. Но на их решение нередко влияют и другие факторы, как в случае со статинами, объем мировой торговли которыми превысил в 2007 г. 40 млрд долларов США.

Физиологическая роль холестерина

Холестерин – это достаточно сложное жироподобное органическое соединение с общей формулой С₂₇Н₄₆О, относящееся к группе стеринов. Он появился в процессе эволюции вместе с первыми одноклеточными животными сотни миллионов лет назад как молекулярный компонент их оболочек, обеспечивающий им прочность. Растения, в форме одноклеточных водорослей, возникли значительно раньше, и именно они стали образовывать кислород путем фотосинтеза. Растительные клетки покрыты двумя оболочками. Одна, нежная липидно-белковая, имеет на своей поверхности всевозможные рецепторы для обеспечения обмена веществ. Вторая, наружная, очень прочная, целлюлозная, выполняет

чисто механические функции: защищает липидную оболочку и создает тургор, важный для формирования клеточных структур. Клетки животных тканей имеют лишь одну внешнюю оболочку в виде белково-липидной мембраны. Прочность этой мембраны совершенно недостаточна, особенно для тканей с механическими функциями, например мышечных, кожных, пищеварительных, и для «блуждающих» клеток, таких как лимфоциты и эритроциты. Высокую прочность липопротеиновым мембранам животных клеток придают именно частицы холестерина. Молекулы жирных кислот построены в форме ниточек из углерода С – С – С – С=С – С – , которые легко разрываются катализаторами или растяжением. Пептидные связи – C – NH – C – NH – также не имеют высокой прочности и поэтому легко разрываются пептидазами и другими ферментами. Молекула холестерина значительно прочнее на разрыв, так как состоит из связанных между собой парными связями колец. Молекулы холестерина встраиваются между углеводородными цепочками жирных кислот клеточных мембран и создают нечто похожее на кольчугу. При этом они не мешают обмену веществ и изменениям формы клеток, что характерно для лимфоцитов, либо, наоборот, «цементируют» липопротеиновую мембрану в жесткую структуру, как у эритроцитов, имеющих форму вогнутого диска и оболочку, состоящую на 23% из холестерина. Эритроциты имеют максимальную величину поверхности по отношению к массе клетки, что важно для выполнения ими функций по доставке кислорода в ткани. Они протискиваются под давлением через тончайшие капилляры, сталкиваясь при этом с их стенками, и постоянно сталкиваются между собой в артериях под давлением от сокращений сердечной мышцы.

В оболочках клеток печени содержание холестерина составляет около 17%. Миелиновое многослойное покрытие нервных волокон, выполняющее защитные и изоляционные функции, на 22% состоит из холестерина. В составе белого вещества мозга человека содержится 14% холестерина, в составе серого вещества – 6%. Внутриклеточные мембраны, например митохондрий или клеточного ядра, также содержат холестерин, но в еще меньшей пропорции, от 3 до 5%. В процессе эволюции животных холестерин выполнял и другие физиологические функции. Из холестерина в печени образуются желчные кислоты, холановая, холевая, дезоксихолевая и другие, без которых невозможно переваривание жиров в кишечнике. Желчные кислоты – это производные холестерина, к которым присоединена карбоксильная группа, что делает их растворимыми не только в жирах, но и в воде. В половых железах холестерин преобразуется в стероидные гормоны, тестостерон и прогестерон, имеющие близкую к холестерину структуру молекул. В женских яичниках гормон эстроген также образуется из холестерина. В надпочечниках производными холестерина являются гормоны кортизол и альдостерон. Холестерин важен для функций почечных клеток, селезенки и костного мозга. Значительные количества холестерина расходуются на образование эфиров холестерина и изохолестерина, которые в смеси с жирными кислотами и фосфолипидами образуют особое сало, выделяемое сальными железами кожи. Секрет этих желез, количество которых достигает 100 – 400 на квадратный сантиметр кожи, обеспечивает эластичность и водонепроницаемость кожных покровов. Холестерин используется и для жировой смазки волос, шерсти и перьев, обеспечивая термоизоляцию и защиту от воды. Из холестерина образуется витамин D. Список функций холестерина можно было бы продолжить. После белков, нуклеиновых кислот, жиров и углеводов холестерин является пятым наиболее важным компонентом организма животных. Как универсально важное вещество он синтезируется не только в печени, но и во многих других тканях. Однако, так же как в случае с белками, жирами, нуклеиновыми кислотами и углеводами, холестерин может стать и причиной разнообразных патологий. Излишек нуклеиновых кислот, как известно, приводит к подагре, излишек жиров – к ожирению. Нарушения углеводного обмена вызывают диабет. Согласно ряду теорий, доминировавших в физиологии много десятилетий, излишек холестерина в крови является главной причиной атеросклероза.

Холестерин и атеросклероз

В ежегодных отчетах ВОЗ о состоянии здоровья населения в разных странах мира в число главных факторов риска, таких как курение, наркомания, алкоголизм, загрязнение среды, вирусы иммунодефицита и гепатита, голод, авитаминозы и др., включен и холестерин – совершенно нормальный компонент тканей человека и здоровой диеты, содержащей продукты животного происхождения. Как утверждается в одном из недавних отчетов ВОЗ, «холестерин является ключевым компонентом в развитии атеросклероза... повышение содержания холестерина в крови определяет 18% всех случаев сердечно-сосудистых заболеваний и является непосредственной причиной 4,4 миллиона смертей ежегодно...» [7]. С курением ВОЗ связывает ежегодную смертность на том же уровне, тогда как с алкоголизмом лишь 1,8 миллиона смертей. Эта «демонизация» холестерина абсолютно ошибочна. С таким же основанием в факторы риска для здоровья можно было бы включить поваренную соль, кальций или даже молоко, лактоза которого не усваивается африканскими и азиатскими расами, вызывая тяжелые аллергические реакции. Биолог не может согласиться с тем, что холестерин, необходимый и незаменимый компонент нормальной физиологической деятельности всех животных, от низших до высших, столь опасен именно для человека. Атеросклероз, как и диабет, гемофилия, пороки сердца и множество других патологий и генетических синдромов, сохраняется в современных человеческих сообществах прежде всего из-за вмешательства медицины. В природных популяциях животных и в племенах первобытных людей и их предшественников все эти патологии также имели место в большем или меньшем количестве при рождениях, но быстро удалялись естественным отбором. В цивилизованных странах действие естественного отбора сведено к минимуму. Поэтому, сделав, в частности, атеросклероз, инсульты и инфаркты специфически человеческими патологиями, это радикально изменило и спектр физиологических отклонений от нормы у взрослого населения, и причины смертности. Животные в природных условиях почти никогда не умирают от старости. Продлевая свою жизнь, мы неизбежно меняем характер возрастных патологий.

Холестериновая теория атеросклероза была впервые выдвинута 26-летним патофизиологом Николаем Аничковым. На заседании Общества русских врачей в Санкт-Петербурге 25 октября 1912 г. Аничков сообщил, что при введении в течение длительного времени в пищеварительный тракт кроликов раствора холестерина в масле у них можно обнаружить характерные для начальных стадий атеросклероза изменения в виде отложений холестерина в артериях и в некоторых внутренних органах [8]. Этот эффект был, однако, обратим при возвращении кроликов к обычной для них растительной пище. Результаты этих опытов, которые в последующем воспроизводились много раз, нельзя напрямую переносить на человека. Кролики, как травоядные животные, не имеют систем переработки пищевого холестерина и животных жиров. У них не развита функция желчеобразования. Их холестериновый обмен полностью обеспечивается собственным синтезом холестерина в печени и в других тканях. Атеросклероз не является у лабораторных кроликов типичной возрастной патологией. Результаты, полученные на кроликах, не удалось воспроизвести в опытах на собаках.

В последующие годы были проведены сотни исследований с целью установить, существует ли связь между содержанием холестерина в пище и уровнем холестерина в крови. Основными лабораторными животными стали к тому времени генетически чистые линии мышей и крыс, а не кролики, морские свинки и собаки, как в прошлом. Результаты исследований оказались крайне противоречивыми и не вели к диетическим рекомендациям. Атеросклероз вообще не является возрастной патологией мелких животных с короткой продолжительностью жизни. Теория Аничкова о связи между холестерином в диете и атеросклерозом была забыта, и о ней не вспоминали в течение почти тридцати лет. Своим «воскрешением» уже в 1950-е годы она обязана исследованиям Ансела Кейса (Ancel Keys), известного американского физиолога, который получил прозвище Мистер Холестерол. Кейс, родившийся в 1904 г., в 1941 г. был уже известным физиологом и диетологом, и под его руководством был разработан полноценный рацион для американских десантников. Он изучал также физиологические аспекты голодания и опубликовал в 1950 г. двухтомный труд по этой проблеме. В том же году его пригласили возглавить отдел в недавно созданной Всемирной организации здравоохранения. Тогда он и решил разобраться, почему в одних странах, в Италии, Греции, Японии и Югославии, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний очень низкая, тогда как в других, в Финляндии, Голландии и США, напротив, очень высокая. Этот научный проект стал известен под названием «Изучение семи стран» [9]. Главный вывод Кейса сводился к объяснению этого факта высоким уровнем потребления животных жиров, и соответственно холестерина, в северных странах и преобладанием оливкового масла в южных и рыбных жиров в Японии. Однако критики этих упрощенных выводов справедливо отмечали, что Кейс исключил из своего анализа, например, Францию, где население потребляло много животных жиров и холестерина, а уровень сердечно-сосудистых болезней был отнюдь не высоким. Тем не менее популярные статьи Кейса имели большой успех и возродили холестериновую теорию атеросклероза, которая в США превратилась в догму. Холестерину была объявлена война. Повсеместно распространялись рекомендации увеличить в диетах долю углеводных компонентов за счет жировых. Потребление пищевых продуктов с высоким содержанием холестерина (яйца, паштеты, сливочное масло, сыры), которые считались недавно наиболее полноценными, рекомендовалось ограничить или вообще исключить из каждодневной диеты. Финны, у которых, по данным ВОЗ, был максимальный в Европе уровень сердечно-сосудистых заболеваний, сократили производство яиц с 78 тыс. т в 1980 г. до 66 тыс. т в 1995-м и 58 тыс. т в 1999-м. Великобритания за этот же период сократила производство яиц с 834 тыс. т до 618 тыс. т, тогда как во Франции, примерно с такой же численностью населения, произ водство и потребление яиц увеличилось с 849 тыс. т до 1 млн т [10]. В США, где львиную долю этой продукции обеспечивали крупные птицефабрики, производство яиц не сократилось, но потребление упало с 320 штук в год на каждого жителя в 1967 г. до 237 в 1997-м. В тот же период возникло новое направление в пищевой промышленности – раздельная утилизации яичных белков и желтков. Жидкие яичные белки в бутылках и пакетах (обычно по 15 – 20 яиц) стали поступать в продажу как полезный диетический продукт, свободный от холестерина и насыщенных жиров. Желтки перерабатывались отдельно в кондитерской промышленности, а также шли на производство косметических средств. В ресторанах и кафе можно было заказать омлет только из яичных белков. Вскоре компания по производству яичных белков (Liquideggwhite.co.uk) появилась и в Великобритании. За десять лет (1985 – 1995) в США и Великобритании доля «мясных» калорий в диете снизилась с 20 до 14%, тогда как доля «злаковых» выросла с 18 до 22%.

Между

тем смертность от сердечно-сосудистых болезней в западных странах уменьшилась в эти годы незначительно, и в основном за счет успехов медицины, освоившей новые технологии по замещению пораженных склерозом артерий. Сравнение сердечно-сосудистой смертности по большему числу стран показывало, что она никак не связана с процентным содержанием животных продуктов и холестерина в пище. К 2000 г. максимальные показатели смертности от болезней сердца и сосудов были зарегистрированы в Балканских странах, в Прибалтике и в Грузии, где они совершенно не коррелировали с диетным холестерином. Жители Дании и Германии потребляли в три раза больше животных продуктов, чем жители Украины, но имели в два раза меньшую смертность от сердечно-сосудистых болезней (400 на 100 тыс. населения в Дании и 799 в Украине). Крепкие алкогольные напитки явно больше сказывались на частоте инфарктов и инсультов, чем холестерин. В Российской Федерации за десятилетие с 1989 по 1999 г. производство яиц сократилось на 20%, молока – на 35, мяса – на 40%. Это, разумеется, не было связано с антихолестериновой пропагандой. В то же время смертность от сердечно-сосудистых заболеваний за тот же период возросла с 560 до 749 случаев на каждые 100 тыс. населения. По потреблению животных продуктов последнее место в Европе в 1999 г. занимала Болгария. Однако по смертности от сердечно-сосудистых заболеваний именно этой стране принадлежал в том году европейский рекорд – 893 случая на 100 тыс. жителей (к 2005-му он поднялся до 958) [11]. Такие же примеры можно было бы привести и по азиатским и американским странам. Все они показывают, что атеросклероз, с комплексом привязанных к нему заболеваний, является не столько «холестериновой», сколько социально-стрессовой болезнью, которая более явно коррелирует с курением и потреблением алкоголя.

Метаболизм холестерина. Существует ли «хороший» холестерин?

Молекулы холестерина могут синтезироваться почти всеми клетками из более простых органических компонентов белкового и углеводного обмена. Однако для очень сильно специализированных клеток, например нейронов мозга и ряда других, холестерин, синтезируемый в печени, доставляется кровью в готовом виде. Холестерин нерастворим в воде, и его циркуляция через кровь осуществляется особыми липопротеиновыми носителями сферической формы – хиломикронами. Молекулы холестерина находятся внутри такого микрошарика в жировом растворе в смеси с токоферолом, или витамином Е. Шарик-хиломикрон имеет оболочку, состоящую из белков и лецитина. На поверхности клеток, например нейронов, есть особые белки-рецепторы, которые, взаимодействуя с поверхностной белковой молекулой хиломикрона, включают особый процесс поглощения всего хиломикрона клеткой – эндоцитоз. Все такие процессы происходят динамически, как самообновление. Хиломикроны, образуемые в печени, доставляются к клеткам других тканей; хиломикроны, которые возникают в клетках этих тканей, удаляются из них путем экзоцитоза и поступают в кровь. Согласно современным теориям, хиломикроны, которые образуются в печени и усваиваются в тканях посредством эндоцитоза, являются более крупными (от 400 до 450 ангстрем), тогда как хиломикроны, которые образуются в других тканях для экзоцитоза, имеют значительно меньшие размеры (от 200 до 240 ангстрем). Позднее были обнаружены еще более мелкие хиломикроны (100 – 125 ангстрем). Самые крупные хиломикроны принято называть липопротеинами с очень низкой плотностью (VLDL), хиломикроны среднего размера – липопротеинами с низкой плотностью (LDL) и мелкие частицы – липопротеинами с высокой плотностью (HDL). Каждая частица LDL содержит от 1 000 до 1 500 молекул холестерина. Предположения о том, что уровень холестерина в крови коррелирует с риском развития атеросклероза, первоначально строились на зависимости частоты сердечно-сосудистых болезней от характера диеты. Однако существование такой зависимости было подвергнуто достаточно убедительной критике. Нужны были прямые доказательства. Одним из таких доказательств считалось то, что холестерин действительно содержится в атеросклеротических бляшках внутри артерий. Происхождение этого холестерина связывали прежде всего с крупными хиломикронами. В крупных хиломикронах отношение внутреннего объема к поверхности липидно-белковой оболочки значительно выше, чем в мелких. Это простая геометрия. При наличии турбулентности в крови, вызываемой сокращениями сердечной мышцы, крупные хиломикроны лопаются под давлением легче, чем мелкие. Находящийся в них холестерин, как нерастворимое в воде вещество, оседает на внутренней поверхности стенок артерий. Этот процесс происходит в незначительном объеме постоянно. Организм и человека, и животных к этому приспособился. Лимфоциты и макрофаги в крови постоянно очищают стенки сосудов от холестерина и нерастворимых в воде жиров (триглицеридов). Однако одна из теорий возникновения атеросклероза предполагает, что холестериновые частицы на поверхности стенок сосудов являются начальной стадией развития атеросклеротической бляшки. Эта теория не очень убедительна, и она всего лишь одна из многих. Непонятно, например, почему в таком случае атеросклероз развивается лишь в пожилом возрасте и при этом не у всех. Атеросклероз может развиваться и у людей с низким уровнем холестерина. Тем не менее возникло предположение, что особо опасен для сердечно-сосудистой системы лишь холестерин в крупных хиломикронах, VLDL. Менее опасен LDL, тогда как холестерин из мелких хиломикронов, HDL, вообще не является фактором риска атеросклероза. Для простых людей, не понимающих тонкостей физиологии, холестерин из VLDL и LDL был обозначен как «плохой», тогда как холестерин из мелких липопротеиновых частиц HDL назвали «хорошим». Предполагалось также, что крупные хиломикроны с липопротеинами низкой плотности образуются в печени для доставки их к тканям, тогда как мелкие хиломикроны образуются в других тканях и переносятся к печени, которая перерабатывает их в желчные кислоты и удаляет из организма. Главный вывод этой теории состоял в том, что вредит здоровью высокое содержание VLDL и LDL, а высокое содержание HDL, наоборот, является полезным. Поэтому рекомендовано было снижать уровень только «плохого» холестерина. В связи с этим определение общего холестерина в крови теряло смысл. В США перешли на дифференцированный анализ «хорошего» и «плохого» холестерина, что требует более сложной и дорогой аппаратуры. Тем не менее определение этих фракций стало практически обязательным для всех граждан старше 20 лет. В Великобритании больницы и поликлиники национального здравоохранения продолжают определять уровень лишь общего холестерина. В действительности существует не три, а значительно больше разновидностей хиломикронов по размерам с многочисленными переходными формами.

Три главных типа липопротеиновых частиц с холестерином, циркулирующие в крови. Крупные и средние частицы доставляют холестерин из печени в ткани. Мелкие выносят холестерин из тканей в печень.

Холестериновые болезни

Нобелевская премия по медицине 1985 г. была присуждена двум американским ученым – Майклу Брауну (Michael Brown) и Джозефу Голдштейну (Joseph Goldstein) «за открытие природы регулирования метаболизма холестерина у человека». Эти ученые, работавшие в Техасском университете в Далласе, изучали, в основном в 1970-х годах, генетический контроль поступления холестерина из крови в клетки путем эндоцитоза. Именно они открыли существование белков-рецепторов на поверхности клеток, к которым прикрепляется липидно-холестериновый хиломикрон. Разные типы хиломикронов специфически связываются с определенными типами клеток. Если клетки уже получили нужное количество холестерина, рецепторы на их поверхности временно отключаются. Все эти процессы достаточно сложны, и в них принимают участие многие дополнительные системы. Существует очень редкая аномалия, при которой у человека дефективны гены, регулирующие синтез рецепторов холестерина. Если у новорожденного в геноме оказалось два таких дефективных гена, один от матери, другой от отца, то есть возникла гомозиготность по данной аномалии, то ткани новорожденного, которым требуется холестерин, образуемый в печени, не обладают способностью к его эндомитозу, то есть к поглощению. Эта генетическая болезнь неизлечима, человек умирает, не достигнув 20 лет, частично от отложений холестерина в разных органах и в артериях и частично от функциональных расстройств. Значительно чаще встречаются случаи гетерозиготности такой аномалии, когда от одного из родителей ребенок получает нормальный ген, регулирующий синтез рецепторов холестерина, а от другого – дефективный. В этом случае в оболочках клеток не хватает рецепторов, чтобы связывать и втягивать в клетки эндоцитозом все те холестериновые хиломикроны, которые образуются в печени. В циркуляции возникает избыток холестерина, триглицеридов, лецитина и других компонентов хиломикронов. Соответственно большая часть крупных хиломикронов лопается в артериях и выделяемые в кровоток триглицериды и холестерин не успевают «счищаться» макрофагами и лимфоцитами, что ведет к раннему развитию атеросклероза, общего ожирения, болезням сердца и к другим аномалиям. Эта генетическая болезнь получила название гиперхолестеринемия. Она диагностируется у 0,2% людей в западных странах, то есть у одного человека на каждые 500. При этом заболевании применение лекарств для активной ингибиции синтеза холестерина в печени, безусловно, необходимо. Заслугой Брауна и Голдштейна является то, что они определили гиперхолестеринемию как генетическую болезнь, которая отсутствует у большинства людей. Однако «демонизация» холестерина и страх перед высокими концентрациями его в крови возникли задолго до открытия генетической природы этой сравнительно редкой аномалии. Активная терапия по снижению уровня холестерина была начата с конца 1960-х годов. Применявшиеся методы и средства были мало эффективны, так как разрабатывались для задержки адсорбции холестерина, поступавшего с пищей. В тот период было распространено убеждение, что избыток холестерина можно ликвидировать диетой.

Холестерин в диете и холестерин в крови. Отсутствие прямой связи

В 1970-х и в 1980-х годах выходило множество книг с диетами, которые, по утверждениям авторов, обеспечивали снижение уровня холестерина в крови. Наиболее знаменитым был бестселлер Роберта Ковальского «8-недельное холестериновое лечение. Как снизить холестерин в крови на 40% без лекарств» [12]. Эта книга, изданная в 1987 г., продержалась в списке бестселлеров 115 недель, побив все прежние рекорды. Ее переиздавали много раз. Автор сам страдал от гиперхолестеринемии, которую унаследовал от отца. К 40 годам он перенес два инфаркта и две операции по замещению артерий. Не будучи врачом, он сам разработал для себя и рекомендовал другим жесточайшую низкохолестериновую диету, исключавшую яйца, масло, сыр и многие другие животные продукты. Бекона, по его словам, «следует избегать как отравы», а в яйцах использовать только белок. В результате он снизил свой общий холестерин с 284 мг на децилитр крови до 169. Однако, соблюдая диету, Ковальский одновременно принимал большое количество никотиновой кислоты, или ниацина – витамина В₃, дефицит которого ведет к пеллагре. В больших дозах ниацин ингибирует синтез холестерина в печени. Однако в тех дозах, которые принимал Ковальский, ниацин действует и на обмен других липидов и может оказаться токсичным. У Ковальского нашлось много последователей, в то время статины еще не вошли в медицинскую практику. Успех первой книги привел к написанию новых: «Cholesterol and Children», «The Blood Pressure Cure» и др. Все они становились бестселлерами. Неожиданно 9 ноября 2007 г. Роберт Ковальский скончался с диагнозом «легочная аневризма» [13]. Ему было 65 лет. Его отец, имевший тот же генетический синдром, умер примерно в том же возрасте.